Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023907 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201391396

(22) 

2012.03.29

(51) 

C07K 5/06 (2006.01)
C07D 231/54
(2006.01)
A61P 31/12
(2006.01)
A61P 31/18
(2006.01)
A61P 31/14
(2006.01)

(31) 

1105293.3; 1113629.8; 1202060.8

(32) 

2011.03.29; 2011.08.08; 2012.02.07

(33) 

GB

(43) 

2014.02.28

(86) 

PCT/GB2012/050707

(87) 

WO 2012/131377 2012.10.04

(71) 

(73) НЬЮРОУВИВ ФАРМАСЬЮТИКАЛ АБ (SE)

(72) 

Мосс Стивен Джеймс, Грегори Мэттью Алан, Уилкинсон Барри (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой

группа X1 представляет собой -OR1, -NR1R2 или R3;

R1, R2 и R3 независимо представляют собой C1-10алкил, С2-10алкенил, С3-10циклоС1-10алкил, С3-10циклоС2-10ал­кенил, C1-10алкилС3-10циклоС1-10алкил, С1-10алкилС3-10циклоС2-10алкенил, С2-10алкенилС3-10циклоС1-10алкил, С2-10алкенилС3-10циклоС2-10алкенил, С5-10арил, С5-10гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, C1-10алкил
С5-10арил, C1-10алкилС5-10гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, С2-10алкенилС5-10арил или С2-10алке­нилС5-10гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, при этом любая из указанных групп может быть необязательно замещена моноциклическим С5-10арилом или моноциклическим С5-10гетероарилом;

и где один или более атомов углерода в R1, R2 и R3, не являющихся частью С5-10арильной или С5-10ге­тероарильной группы, необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S(O)p, где р обозначает 0, 1 или 2, и один или более атомов углерода в R1, R2 и R3 необязательно замещены карбонилом;

или R1 и R2 связаны таким образом, что NR1R2 представляет собой насыщенное или ненасыщенное С4-8ге­тероциклическое кольцо, содержащее указанный атом азота, и где один или более атомов углерода указанного кольца необязательно замещены другим гетероатомом, выбранным из О, N и S(O)p, где р обозначает 0, 1 или 2, и где один или более атомов углерода указанного кольца необязательно замещены карбонилом, при этом такое гетероциклическое кольцо необязательно может быть сконденсировано с С5-10арильным или С5-10гетероарильным кольцом;

и где один или более атомов углерода группы R1, R2 и R3 необязательно могут быть замещены одним или более атомами галогена;

или R1 и/или R2 представляют собой водород;

R9 представляет собой Н или ОН;

n представляет собой одинарную или двойную связь, за исключением того, что когда n представляет собой двойную связь, R9 представляет собой Н;

R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, С2-10алкенил или C1-10алкил, где один или более атомов углерода указанной алкильной группы необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S(O)p, где р обозначает 0, 1 или 2, и где один или более атомов углерода указанной алкильной группы необязательно замещены карбонилом, при этом такая алкильная группа необязательно может быть замещена одним или более атомами галогена;

Х2, Х3, Х4, Х5 и Х6 независимо представляют собой С или N, при этом в том случае, когда любая из указанных групп представляет собой N, присоединенный заместитель отсутствует;

при условии, что когда все R4, R6, R7 и R8 представляют собой Н, а все Х2, Х3, Х4, Х5 и Х6 представляют собой С, то тогда R5 не может представлять собой ОН, -OC1-10алкил или -O(СО)C1-10алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где n представляет собой одинарную связь.

3. Соединение по п.1 или 2, где R9 представляет собой ОН.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х2 представляет собой С.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Х3 представляет собой С.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где Х4 представляет собой С.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где Х5 представляет собой С.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где Х6 представляет собой С.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R4 представляет собой Н.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R8 представляет собой Н.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R5 представляет собой ОН.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R6 представляет собой Н, Me или F.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где R7 представляет собой Н или F.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где R6 и/или R7 представляет собой F.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где Х1 представляет собой NR1R2.

16. Соединение по п.15, где R1 представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил, C3-10циклоС1-10алкил, C3-10циклоС2-10алкенил, C1-10алкилС3-10циклоС1-10алкил, C1-10алкилС3-10циклоС2-10алкенил, С2-10алкенилС3-10циклоС1-10алкил, C2-10алкенилС3-10циклоС2-10алкенил, С5-10арил, С5-10гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, C1-10алкилС5-10арил, C1-10алкилС5-10гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, С2-10алкенилС5-10арил или С2-10алкенилС5-10гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, a R2 представляет собой Н, C1-10алкил, С2-10алкенил или -ОС1-10алкил.

17. Соединение по п.15, где NR1R2 представляет собой морфолинил, оксазинан или одну из групп, раскрытых в следующей таблице:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

18. Соединение по п.1, выбранное из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

включая любой его таутомер или изомер, в которых С26, 27 С=С связь, показанная как транс, является цис-связью; и включая его метанольный аддукт, в котором кеталь образуется при соединении С-53 кето (если таковая присутствует) и С-15 гидроксильной группы и метанола;

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Применение соединения по любому из пп.1-18 в качестве фармацевтического средства для лечения вирусных инфекций, таких как HCV или ВИЧ-инфекция, или в качестве иммунодепрессанта или противовоспалительного средства.

20. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как HCV или ВИЧ-инфекция, или в качестве иммунодепрессанта или противовоспалительного средства, включающая соединение по любому из пп.1-18 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

21. Способ лечения вирусных инфекций, таких как HCV или ВИЧ инфекция, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.

22. Способ получения соединения по любому из пп.1-18, который включает реакцию соединения формулы V

Увеличить масштаб

в которой X1 определен в любом из пп.1-18, а каждый R11 независимо является C1-4 алкилом или бензилом;

с альдегидным макроциклом (соединение формулы VI)

Увеличить масштаб

где Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, R4, R5, R6, R7, R9, R9 и n определены в любом из пп.1-18.

23. Соединение формулы (VI)

Увеличить масштаб

в которой Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, R4, R5, R6, R7, R9, R9 и n определены в любом из пп.1-18.


наверх