Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023886 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200900667

(22) 

2007.11.08

(51) 

C07K 14/605 (2006.01)
A61K 38/26
(2006.01)

(31) 

PA 2006 01456; 60/859,313

(32) 

2006.11.08; 2006.11.15

(33) 

DK; US

(43) 

2010.06.30

(86) 

PCT/GB2007/004273

(87) 

WO 2008/056155 2008.05.15

(71) 

(73) ЗЕАЛАНД ФАРМА А/С (DK)

(72) 

Ларсен Бьярн Дюе, Петерсен Иветт Миата (DK)

(74) 

Шилан К.А. (RU)

(54) 

СЕЛЕКТИВНЫЕ АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНПОДОБНОГО ПЕПТИДА-2 (GLP-2)

(57) 1. Аналог глюканоподобного пептида 2 (GLP-2), представленный общей формулой II

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой водород, C1-4алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

Х2 представляет собой Gly, Ala или Sar;

Х3 представляет собой Glu или Asp;

Х5 представляет собой Ser или Thr;

Х6 представляет собой Phe или Pro;

Х7 представляет собой Ser или Thr;

Х8 представляет собой Asp или Ser;

Х9 представляет собой Glu или Asp;

X10 представляет собой Met, Leu, Nle или стабильно окисленную Met-замещенную аминокислоту;

X11 представляет собой Ala, Gly, Ser или Thr;

X12 представляет собой Thr или Lys;

X13 представляет собой Ile, Glu или Gln;

Х14 представляет собой Leu, Met или Nle;

X15 представляет собой Asp или Glu;

X16 представляет собой Ala, Gly, Ser или Thr;

X17 представляет собой Leu или Glu;

X18 представляет собой Ala или Aib;

X19 представляет собой Ala или Thr;

Х20 представляет собой Ala, Gly, Ser или Thr;

Х21 представляет собой Asp или Ile;

Х24 представляет собой Ala, Gly, Ser или Thr;

Х28 представляет собой Ala, Gly, Ser или Thr;

Х31 представляет собой Pro, Ile или делетирована;

Х32 представляет собой Thr или делетирована;

Х33 представляет собой Asp, Asn или делетирована;

R2 представляет собой NH2 или ОН;

Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют пептидную последовательность из 1-10 аминокислотных единиц, выбранных из группы, состоящей из Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Met и Orn;

или фармацевтически приемлемая соль или его производное.

2. Аналог GLP-2 по п.1, где аналог GLP-2 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 60% идентичную последовательности GLP-2 дикого типа (1-33), и обладает биологической активностью, вызывающей увеличение массы кишечника in vivo.

3. Аналог GLP-2 по п.1 или 2, где аналог GLP-2 также включает одно или более замещение в сравнении с GLP-2(1-33) дикого типа в позициях Х3, Х5, Х7 и/или Х10.

4. Аналог GLP-2 по п.1, где указанные замещения в позиции X10 представляют собой Leu, NIe или стабильно окисленную Met-замещенную аминокислоту, такую как Met(O) или Met(O)2.

5. Аналог GLP-2, представленный общей формулой III

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой водород, С1-4алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

Х8 представляет собой Asp или Ser, предпочтительно Asp;

X11 представляет собой Ser или Ala;

X15 представляет собой Glu или Asp, предпочтительно Glu;

X16 представляет собой Ser или Ala;

Х20 представляет собой Ser или Ala;

Х24 представляет собой Ser или Ala;

Х28 представляет собой Ser или Ala;

или его фармацевтически приемлемая соль или его производное.

6. Аналог GLP-2 по п.1, который представляет собой

Увеличить масштаб

7. Аналог GLP-2 по любому из пп.1-5, где аналог GLP-2 обладает способностью увеличивать рост тканей в тонком кишечнике по сравнению с толстой кишкой.

8. Аналог GLP-2 по п.7, где каждый из X11 и X16 независимо выбран из Ala и Ser и Х20, Х24 и Х28 независимо выбраны из Ala, Ser, Gly или Thr.

9. Аналог GLP-2 по п.8, где X11 и Х16 оба Ala и Х20, Х24 и Х28 независимо выбраны из Ala, Ser, Gly или Thr.

10. Аналог GLP-2 по п.8, где X11 и Х16 оба Ala и Х20, Х24 и Х28 независимо выбраны из Ala и Ser.

11. Аналог GLP-2 по п.7, включающий одну из следующих комбинаций остатков в позициях X11, Х16, Х20, Х24 и Х28:

Увеличить масштаб

12. Аналог GLP-2 по п.7, представляющий собой

Увеличить масштаб

13. Аналог GLP-2 по любому из предшествующих пунктов, где интервалы потенциального образования водородных связей (НВР) для отдельных позиций 11, 16, 20, 24 и 28 для аналогов GLP-2 составляют независимо 0 ≤ HBP11, 16, 20, 24, 28 ≤ 2.

14. Аналог GLP-2 по п.13, где интервал НВР для позиций 11 и 16 НВР11, 16=0, а для позиций 20, 24 и 28 интервал НВР независимо составляет 05 ≤ НВР20, 24, 28 ≤ 2.

15. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая химиотерапевтические препараты и включающая аналог GLP-2 по любому из предшествующих пунктов или его соль в смеси с носителем.

16. Фармацевтическая композиция для лечения рака по п.15, где аналог GLP-2 представляет собой фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

17. Фармацевтическая композиция для лечения рака по п.15 или 16, представляющая собой жидкость, подходящую для введения посредством инъекции или инфузии, или депосостав.

18. Применение аналога GLP-2 по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний желудка или кишечника.

19. Применение по п.18, где заболевания желудка или кишечника представляют собой язвенные заболевания, синдром Золлингера-Эллисона, расстройства пищеварения, синдром недостаточности всасывания, синдром укороченного кишечника, синдром прямокишечно-маточного углубления, воспалительные заболевания кишечника, брюшные спру (например, возникающие из-за глютеновой энтеропатии или глютенового заболевания), тропическую спру, гипогаммаглобулемическую спру, энтериты, региональный энтерит (болезнь Крона), язвенные колиты, повреждения тонкого кишечника и синдром укороченной тонкой кишки.

20. Применение по п.18, где заболевания желудка или кишечника представляют собой лучевые энтериты, инфекционные или постинфекционные энтериты, повреждения тонкого кишечника из-за воздействия токсических или других химиотерапевтических агентов.

21. Применение аналога GLP-2 по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии.

22. Применение по п.21, где побочными эффектами химиотерапии являются диарея, абдоминальные спазмы, рвота или структурные и функциональные повреждения кишечного эпителия в результате химиотерапии.

23. Применение аналога GLP-2 по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения новорожденных с нарушениями кишечной функции, остеопороза или состояний, связанных с DPP-IV (дипептидилпептидазой-IV).

24. Применение аналога GLP-2 по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний, вызванных недостаточностью питания.

25. Применение по п.24, где состояния, вызванные недостаточностью питания, представляют собой кахексию или анорексию.

26. Молекула нуклеиновой кислоты, включающая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аналог GLP-2 по любому из пп.1-14.

27. Вектор экспрессии, включающий последовательность нуклеиновой кислоты по п.26 в комбинации с регуляторными последовательностями для управления его экспрессией.

28. Клетка-хозяин, трансформированная вектором экспрессии по п.27.

29. Способ получения аналога GLP-2 по любому из пп.1-14, включающий культивирование клеток-хозяев по п.28 в условиях, подходящих для экспрессии аналога GLP-2, и выделение полученного таким образом аналога GLP-2.

30. Применение молекулы нуклеиновой кислоты по п.26 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний желудка или кишечника, или для лечения и/или профилактики побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии, или для лечения новорожденных с нарушениями кишечной функции, остеопороза или состояний, связанных с DPP-IV (дипептидилпептидазой-IV).

31. Применение вектора экспрессии по п.27 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний желудка или кишечника, или для лечения и/или профилактики побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии, или для лечения новорожденных с нарушениями кишечной функции, остеопороза или состояний, связанных с DPP-IV (дипептидилпептидазой-IV).

32. Применение клетки-хозяина по п.28 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний желудка или кишечника, или для лечения и/или профилактики побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии, или для лечения новорожденных с нарушениями кишечной функции, остеопороза или состояний, связанных с DPP-IV (дипептидилпептидазой-IV).

33. Способ лечения заболеваний желудка или кишечника у нуждающегося пациента введением эффективного количества аналога GLP-2 по любому из пп.1-14, молекулы нуклеиновой кислоты по п.26, вектора экспрессии по п.27 или клетки-хозяина по п.28.

34. Способ по п.33, где заболевания желудка или кишечника представляют собой язвенные заболевания, синдром Золлингера-Эллисона, расстройства пищеварения, синдром недостаточности всасывания, синдром укороченного кишечника, синдром прямокишечно-маточного углубления, воспалительные заболевания кишечника, брюшные спру (например, возникающие из-за глютеновой энтеропатии или глютенового заболевания), тропическую спру, гипогаммаглобулемическую спру, энтериты, региональный энтерит (болезнь Крона), язвенные колиты, повреждения тонкого кишечника и синдром укороченной тонкой кишки.

35. Способ по п.33, где заболевания желудка или кишечника представляют собой лучевые энтериты, инфекционные или постинфекционные энтериты или повреждения тонкого кишечника из-за воздействия токсических или других химиотерапевтических агентов.

36. Способ лечения или предотвращения побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии у нуждающегося пациента, включающий введение эффективного количества аналога GLP-2 по любому из пп.1-14, молекулы нуклеиновой кислоты по п.26, вектора экспрессии по п.27 или клетки-хозяина по п.28.

37. Способ по п.36, где побочными эффектами химиотерапии являются диарея, абдоминальные спазмы, рвота или структурные или функциональные повреждения кишечного эпителия в результате химиотерапии.

38. Способ лечения у новорожденных нарушений кишечной функции, ожирения, остеопороза или состояний, связанных с DPP-IV (дипептидилпептидазой-IV), у нуждающегося пациента, включающий введение эффективного количества аналога GLP-2 по любому из пп.1-14, молекулы нуклеиновой кислоты по п.26, вектора экспрессии по п.27 или клетки-хозяина по п.28.

39. Терапевтический набор, включающий лекарственный препарат для химиотерапии рака и аналог GLP-2 по любому из пп.1-14, молекулу нуклеиновой кислоты по п.26, вектор экспрессии по п.27 или клетку-хозяина по п.28.

40. Терапевтический набор по п.39, где указанный лекарственный препарат для химиотерапии рака и аналог GLP-2, молекула нуклеиновой кислоты, вектор экспрессии или клетка-хозяин представлены, каждый, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

41. Фармацевтическая композиция, включающая лекарственный препарат для химиотерапии рака и молекулу нуклеиновой кислоты по п.26, вектор экспрессии по п.27 или клетку-хозяина по п.28 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.


наверх