Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023883 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201400171

(22) 

2014.02.27

(51) 

C07C 62/34 (2006.01)
C07C 51/08
(2006.01)
C07C 217/74
(2006.01)
C07C 213/02
(2006.01)
C07C 217/56
(2006.01)
C07D 223/16
(2006.01)
C07B 57/00
(2006.01)
C12P 7/40
(2006.01)
C12P 7/42
(2006.01)

(31) 

13/51785

(32) 

2013.02.28

(33) 

FR

(43) 

2014.08.29

(71) 

(73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)

(72) 

Педрагоза-Моро Сандрин, Лефулон Франсуа (FR)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

СПОСОБ ФЕРМЕНТАТИВНОГО СИНТЕЗА (7S)-3,4-ДИМЕТОКСИБИЦИКЛО[4.2.0]ОКТА-1,3,5-ТРИЕН-7-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ИВАБРАДИНА И ЕГО СОЛЕЙ

(57) 1. Способ синтеза оптически чистого соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

путем энантиоселективного ферментативного гидролиза рацемического, или не оптически чистого, нитрила формулы (IV)

Увеличить масштаб

с применением нитрилазы Rhodococcus rhodochrous NCIMB 11216, которая сверхэкспрессируется в другом организме, имеющем компетентную биологическую систему, в смеси органического растворителя и водного раствора, имеющего рН от 5 до 10, при концентрации от 1 до 500 г нитрила формулы (IV) на 1 л смеси растворителей, при соотношении фермент/субстрат (Ф/С) от 1/1 до 1/100, при температуре от 25 до 40°С.

2. Способ по п.1, причем организм, имеющий компетентную биологическую систему, представляет собой бактерию, содержащую перестроенную плазмиду.

3. Способ по п.2, причем бактерии, которые сверхэкспрессируют нитрилазу, применяют непосредственно в виде бактериальной взвеси или лиофилизата.

4. Способ по любому из пп.1-3, причем органический растворитель выбран из диметилсульфоксида, ДМФ, ацетона, ацетонитрила, этанола, изопропанола, ТГФ и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ).

5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, при котором нитрил конфигурации (R), вторичный продукт реакции

Увеличить масштаб

рацемизируют путем воздействия основания, чтобы образовать рацемический нитрил формулы (IV), с целью переработки в процессе ферментативного гидролиза.

6. Способ синтеза по п.5, причем основание представляет собой диазабициклоундецен (ДБУ).

7. Способ синтеза или по п.5 или 6, причем стадию рацемизации осуществляют in situ.

8. Способ синтеза по любому из пп.5-7, причем кислоту формулы (I) выделяют после одного или нескольких циклов гидролиза.

9. Способ синтеза соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

исходя из нитрила формулы (IV)

Увеличить масштаб

который гидролизуют, чтобы образовать оптически чистую кислоту формулы (I)

Увеличить масштаб

в соответствии с любым из пп.1-8,

которую затем превращают в оптически чистый амид формулы (XI)

Увеличить масштаб

восстановление которого обеспечивает соединение формулы (III).

10. Способ синтеза по п.9, при котором восстановление соединения формулы (XI), чтобы образовать соединение формулы (III), осуществляют с помощью ВН3, NaBH4 или LiAlH4.

11. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной или гидратированной форме, при котором соединение формулы (III) в соответствии с п.9 или 10 впоследствии сочетают с соединением формулы (XII)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой атом галогена,

с получением ивабрадина, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой в безводной или гидратированной форме.

12. Способ синтеза по п.11, причем X представляет собой атом йода.

13. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной или гидратированной форме, при котором соединение формулы (III) в соответствии с п.9 или 10 впоследствии подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XIII) в присутствии восстанавливающего средства

Увеличить масштаб

в которой R2 представляет собой группу, выбранную из СНО и CHR3R4,

в которой R3 и R4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,

или образуют совместно с атомом углерода, который их несет, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо с получением ивабрадина, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой в безводной или гидратированной форме.

14. Способ синтеза по п.13, причем соединение формулы (III) применяют в реакции восстановительного аминирования в виде его гидрохлорида с получением ивабрадина в виде гидрохлорида.

15. Способ синтеза по п.10 или 14, причем реакцию восстановительного аминирования с соединением формулы (XIII) осуществляют в присутствии водорода при катализе палладием на угле.


наверх