Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023876 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201301019

(22) 

2012.03.13

(51) 

C07D 319/20 (2006.01)
C07D 405/10
(2006.01)
C07D 487/10
(2006.01)
C07D 487/12
(2006.01)

(31) 

61/452,329

(32) 

2011.03.14

(33) 

US

(43) 

2014.03.31

(86) 

PCT/US2012/028843

(87) 

WO 2012/125598 2012.09.20

(71) 

(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

(72) 

Абейуордейн Азита, Бёрке Майкл Дж., Керрейн Томас Мартин Джр., Нетертон Маттью Рассел, Падяна Анил Кумар, Смит-Кинан Лейна Луиса, Такахаши Хиденори, Тёрнер Майкл Роберт, Чжан Цян (US), Чжан Цин (CN)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

БЕНЗОДИОКСАНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ЛЕЙКОТРИЕНА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

X обозначает N или СН;

n обозначает целое число, равное от 0 до 3;

R1 выбран из группы, включающей -Н или F;

R2 и R3 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или СН3;

А обозначает группу формулы -NR4R5, в которой

R4 и R5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н, -(С16)алкил, -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных выше -(С16)алкилов, -(С36)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С610)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанных групп R4 и R5 необязательно независимо замещен 1-3 группами R6; где 2 группы R6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода указанного -(С16)алкила, могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=O), -(С16)алкил, -O(С16)алкил, -С(O)ОН, -С(O)(С16)алкил и -C(O)NH2;

или А обозначает (4-11-членное)N-гетероциклическое кольцо формулы В

Увеличить масштаб

где указанное кольцо В может представлять собой неароматический 4-8-членный моноциклический радикал; мостиковый бициклический радикал; спироциклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I);

где указанное кольцо В может дополнительно содержать от 1 до 3 дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S;

где указанное кольцо В дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=O), -С(O)ОН, -С(O)O-(С16)алкил и -(С16)алкил; и

где L отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(C16)алкиленов;

каждый R6 независимо выбран из группы, включающей галоген, -OR7 , -CF3, -CN, -(С16)алкил, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С16)алкилов, -O(С16)алкилов, -(С36)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С610)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы R6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -CF3, -CN, (=O), -(С16)алкил, -С(O)ОН, -С(O)O-(С16)алкил, -NH2, -NH(C16)алкил, -N((С16)алкил)2, -S(O)216)алкил, -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил; и

каждый R7 независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С16)алкил, -(C16)алкил, -(С16)алкил-ОН, -(С16)алкил-O-(С16)алкил, -(С36)циклоалкил, -(С36)циклоалкил-ОН, -(4-11-членный)гетеро­циклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой группа А представляет собой группу формулы -NR4R5.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С16)алкил и R5 обозначает -(С16)алкил; где каждый -(С16)алкил указанных групп R4 и R5, если он содержится, необязательно независимо замещен 1-3 группами R6.

4. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С16)алкил и R5 обозначает -(С16)алкил; где указанный -(С16)алкил указанной группы R5 замещен -(С36)циклоалкилом, -(4-11-членным)гетероциклоалкилом, -(С610)арилом или -(5-11-членным)гетероарилом; где каждый из указанных -(С36)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С610)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей -(С16)алкил, -CF3 и -C(O)OR8.

5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С16)алкил и R5 обозначает -(С16)алкил; где указанный -(С16)алкил указанной группы R5 независимо замещен 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С16)алкил, -O(С16)алкил, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8 и -NHC(O)R8.

6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 и R5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или -(C16)алкил.

7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С16)алкил и R5 обозначает -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных выше -(С36)циклоалкильных, -(4-11-членных)гетероциклоалкильных, -(С610)арильных и -(5-11-членных)гетероарильных групп указанной группы R5 необязательно независимо замещена 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С16)алкил, -O(С16)алкил, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8 и -NHC(O)R8.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой группа А представляет собой (4-11-членное)N-гетероциклическое кольцо формулы В

Увеличить масштаб

9. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В представляет собой 4-8-членный моноциклический радикал.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанный 4-8-членный моноциклический радикал выбран из группы, включающей азетидин, тетрагидропиррол, пиперидин, гексаметиленимин, 1,2-диазетидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидродиазепин, изоксазолидин, оксазолидин, тетрагидро-2Н-1,3-оксазин, морфолин и гексагидро-1,4-оксазепин; где указанное моноциклическое кольцо дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=O), -С(O)ОН, -С(O)O-(С16)алкил и -(С16)алкил.

11. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В представляет собой спироциклический гетероциклический радикал.

12. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В может представлять собой мостиковый бициклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I).

13. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой L обозначает -СН2-.

14. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой L отсутствует.

15. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо В выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и азепанил; где каждое из указанных выше азетидинильных, пирролидинильных, пиперидинильных и азепанильных колец необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=O), -С(O)ОН, С(O)O-(С16)алкил и -(C16)алкил; и где

L отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(С16)алкиленов; и где

R6 выбран из группы, включающей галоген, -OR7 , -CF3, -CN, -(С16)алкил, -C(O)R7, -С(О) 2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(C16)алкилов, -O(С16)алкилов, -(С36)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С610)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы R6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -CF3, -CN, (=O), -(С16)алкил, -С(O)ОН, -С(O)O-(С16)алкил, -NH2, -МН(С16)алкил, -N((C16)алкил)2, -S(O)216)алкил, -(С36)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С610)арил и -(5-11-членный)гетероарил.

16. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X обозначает N.

17. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X обозначает СН.

18. Соединение, выбранное из группы, включающей

4-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту;

4-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;

(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

N-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;

(3S)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин;

7-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксамид;

7-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту;

(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;

8-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

(3S)-3-{4-[(3-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

N-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-N-метилацетамид;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин;

(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол;

N-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;

4-[(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;

(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;

(3S)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

8-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N-метилпиперидин-4-карбоксамид;

8-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5] декан-1-он;

N-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;

N-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1-гидроксицикло­пропанкарбоксамид;

N-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N-этилциклопентанамин;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-N-метилпиперидин-4-карбоксамид;

N-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-N-метилциклопентанамин;

1-[(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-ил)метил]пирролидин-2-он;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин;

N-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-амин;

N-циклогексил-N-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин;

N-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид;

N-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;

(3S)-3-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-карбоксамид;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид;

N-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;

(3S)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;

4-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;

1-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;

7-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;

8-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;

1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол;

N-(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;

3-(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;

(3S)-3-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

N-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-N-этилэтанамин;

N-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин;

(3S)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

1-(4-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон;

[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусную кислоту;

(1-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;

4-[(1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;

(3S)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин;

(3S)-3-{4-[(3-метоксипирролидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин и

N-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N,2-диметилпропан-2-амин; или

фармацевтически приемлемую соль каждого из приведенных выше соединений.

19. Соединение 4-{4-[(3S)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-3-ил]бензил}пиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение 1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении лейкотриен-А4-гидролазы (LTA4H), содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Способ лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.

24. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.

25. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, включающей атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис.

26. Способ лечения атеросклероза, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.


наверх