(11)	023827 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001624
(22)	2009.04.09
(51)	A61K 31/122 (2006.01) A61K 9/127 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/044,085
(32)	2008.04.11
(33)	US
(43)	2011.06.30
(86)	PCT/US2009/039992
(87)	WO 2009/126764 2009.10.15
(71)	(73) БЕРГ ЭлЭлСи (US)
(72)	Нарайн Найвен Раджин, Персауд Индушекхар, Маккук Джон Патрик (US)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	СПОСОБ ИНДУЦИРОВАНИЯ АПОПТОЗА В КЛЕТКЕ

(57) 1. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы, состоящей из Bcl-2; Вах; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt.

2. Применение по п.1, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

3. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

4. Применение по п.3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2; Вах; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка Al; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt.

5. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, Bim, Bad, Bid, Bcl-xl, каспазы 3, Bax и Mcl-1.

6. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bcl-2.

7. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bid.

8. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, белков семейства Bcl-2 и Вах.

9. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bid, Bim и Bik.

10. Применение по п.1 или 3, дополнительно включающее нормализацию активности белка р53.

11. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из VEGF, FGF, Hif-1α и ангиостатина.

12. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из белков smad, TGF-β, циклинзависимых киназ и PI3K/Akt.

13. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

14. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

15. Применение по п.1 или 3, в котором композиция находится в виде, выбранном из группы, состоящей из гелей, мазей, кремов, бальзамов, лосьонов, муссов, пен, спреев, аэрозолей, жидкостей, распыляемых порошков и суппозиториев.

16. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят системно или локально.

17. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят пероральным, ректальным, трансдермальным, вагинальным, чресслизистым, интестинальным, парентеральным, внутримышечным, подкожным, интрамедуллярным, интратекальным, внутривенным, интраперитонеальным, интраназальным или внутриглазным способом введения.

18. Применение по п.1 или 3, в котором препарат дополнительно предназначен для лечения рака.

19. Способ in vitro, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент Q10, и где по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей из Bcl-2; Вах; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt.

20. Способ по п.19, в котором уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50%, отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

21. Способ in vitro, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент Q10, и где по меньшей мере два онкогенных маркера, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50%, отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

22. Способ по п.21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt.

23. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, Bad, Bid, Bcl-xl, каспазы 3, Bax и Mcl-1.

24. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bcl-2.

25. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bid.

26. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, белков семейства Bcl-2 и Вах.

27. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bid, Bim и Bik.

28. Способ по п.19 или 21, дополнительно включающий нормализацию активности белка р53.

29. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из VEGF, FGF, Hif-1α и ангиостатина.

30. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из белков smad, TGF-β, циклинзависимых киназ и PI3K/Akt.

31. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

32. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

33. Способ по п.19 или 21, в котором субъекту вводили кофермент Q10 до лечения рака.

34. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии у субъекта, больного раком, по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы онкогенных маркеров, состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt, таким образом, что нормализуется уровень экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров.

35. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

36. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

37. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

38. Композиция по п.34, в которой субъекту вводили кофермент Q10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена.

39. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров у субъекта, больного раком, при этом уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

40. Композиция по п.39, в которой по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е1В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-α; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-β; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt.

41. Композиция по п.39, в которой уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

42. Композиция по п.39, в которой нормализованный уровень по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера.

43. Композиция по п.39, в которой субъекту вводили кофермент Q10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена.