Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023821 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201300610

(22) 

2011.11.11

(51) 

C07D 403/12 (2006.01)

(31) 

61/417,131

(32) 

2010.11.24

(33) 

US

(43) 

2013.12.30

(86) 

PCT/EP2011/005691

(87) 

WO 2012/069146 2012.05.31

(71) 

(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)

(72) 

Хак Бейярд Р., Джонс Рейнальдо, Сяо Юфан, Неагу Константин, Бэнкстон Доналд, Гоутопоулос Андреас (US)

(74) 

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)

(54) 

ХИНАЗОЛИНКАРБОКСАМИДАЗЕТИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ

(57) 1. Соединение формулы (II')

Увеличить масштаб

и/или его стереоизомеры или таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли каждого из них, включая их смеси во всех соотношениях, где

R1, R2 представляют собой Н,

R3', R3'' независимо представляют собой Н, LA или Hal,

R4, R5, R6, R7, R8 независимо представляют собой Н, Hal, LA, ОН, O(LA), CN,

R5, R6 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, могут образовывать 9-членную бициклическую кольцевую систему, где 2 из нефенильных атомов углерода могут быть независимо заменены на О, где образовавшийся с помощью R5 и R6 цикл может быть незамещенным или моно- или дизамещен Hal или LA,

один из R5, R6, R7 может представлять собой CONH(Ar1), NHCO(Ar1), в то время как другие два из R5, R6, R7 не являются CONH(Ar1), NHCO(Ar1),

Ar1 представляет собой моноциклический ароматический гомоцикл, который означает фенил,

LA представляет собой неразветвленный или разветвленный, линейный алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С атома, где 1, 2 или 3 Н атома могут быть заменены на Hal, и

Hal представляет собой F, Cl или Br.

2. Соединение по п.1, которое соответствует формуле (II'), или его стереоизомеры или таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли каждого из них, включая их смеси во всех соотношениях, где не определенные подробно остатки имеют значения, указанные для формулы (II'), но где

в подформуле 1 R4, R5, R6, R7, R8 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, ОН, LA, O(LA), CN, C(Hal)3, OC(Hal)3,

в подформуле 2 R3', R3'' независимо представляют собой Н или F,

в подформуле 3 R4, R8 независимо представляют собой Н, F или Cl,

в подформуле 4 R5, R7 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, CN, метокси или CF3,

в подформуле 5 R5, R6 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензо-1,2-диоксолил, атом углерода которого, связывающий с помощью мостика два атома кислорода, может быть незамещен или моно- или дизамещен F или метилом,

в подформуле 6 R6 представляет собой Н, F, Cl или CF3,

в подформуле 7 R5, R6 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, метил, CHF2 или CF3,

в подформуле 8 R1, R2, R3', R3'', R4, R7, R8 представляют собой Н,

в подформуле 9 R1, R2, R3', R3'', R4, R7, R8 представляют собой Н,

R5, R6 представляют собой независимо Н, F, Cl, Br, метил, CHF2 или CF3,

в подформуле 10 R1, R2, R3', R3'', R4, R8 представляют собой Н,

R5 представляет собой Br, метил, CHF2 или CF3,

R6 представляет собой F, Cl или CF3,

R7 представляет собой Н или F,

в подформуле 11 R1, R2, R4, R8 представляют собой Н,

R3' представляет собой F или метил,

R3'' представляет собой Н,

R5 представляет собой Br, метил, CHF2 или CF3,

R6 представляет собой F, Cl или CF3,

R7 представляет собой Н или F.

3. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, которая включает

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3,4-дифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-бромфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-цианофенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-бромфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1 -ил-1-(2-фтор-4-хлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2,4-дифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2,6-дифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2,4,5-трифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2,3,4-трифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(1-бензо[1,3]диоксол)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-фенил-этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-(3-фторазетидин-1-ил)-1-(3-хлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-цианофенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2-хлор-4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2-хлор-5-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(2,5-дифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кисло­ты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-трифторметоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-1-(4-хлорфенил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-изопропилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-карбамоилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-изопропоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3,4,5-трифторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-циано-4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фтор-4,5-дихлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-метилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-дифторметил-4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]-6-фтор-хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(3-метилазетидин-1-ил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(2-метилазетидин-1-ил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-(3-фторазетидин-1-ил)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-циано-4-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-фторфенил)этиламино]-6-фторхиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-бензоиламинофенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

амид 4-[(S)-2-(3-фторазетидин-1-ил)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты;

и/или его стереоизомеры или таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли каждого из них, включая их смеси во всех соотношениях.

4. Композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении p70S6K, которая содержит соединение по любому из пп.1-3, и/или его стереоизомеры или таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли каждого из них, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3, и/или его стереоизомеров или таутомеров, или фармацевтически приемлемых солей каждого из них, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний.

6. Применение по п.5, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование.

7. Применение по п.6, где злокачественное новообразование выбрано из группы, включающей рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почки, печени, яичника, предстательной железы, колоректальный рак, рак матки, ректальный рак, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы или меланома, гематологические злокачественные опухоли, такие как острая миелоцитарная лейкемия, множественная миелома, хронический миелолейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома, Саркома Капоши.

8. Способ получения соединений формулы (II'), где все заместители имеют значения, указанные для формулы (II') в п.1, где соединение формулы (V)

Увеличить масштаб

вводят в реакцию с соединением формулы (IV)

Увеличить масштаб

где LG означает уходящую группу, с получением эфира карбоновой кислоты, представленного соединением формулы (III)

Увеличить масштаб

которое затем превращают в карбоксамид, представленный соединением формулы (II').


наверх