Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023775 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201490103

(22) 

2012.06.26

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/53
(2006.01)
A61P 27/00
(2006.01)

(31) 

61/503,840; 12161547.0

(32) 

2011.07.01; 2012.03.27

(33) 

US; EP

(43) 

2014.06.30

(86) 

PCT/EP2012/062366

(87) 

WO 2013/004551 2013.01.10

(71) 

(73) БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ; БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Клар Юрген, Фёрингер Верена, Тельзер Ёахим, Лобель Марио, Зюссмайер Франк, Ли Фолькхарт Мин-Иан, Бёттгер Михаель, Гольц Штефан, Ланг Дитер, Шлеммер Карл-Хайнц, Шланге Томас, Шалль Андреас (DE), Фу Венланг (US)

(74) 

Беляева Е.Н. (BY)

(54) 

ГИДРОКСИМЕТИЛАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛОТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ALK1

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где А означает C-R2, где R2 представляет собой водород, фтор или хлор;

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил или метокси;

Z представляет собой (С14)алкил или (С36)циклоалкил, каждый из которых может быть замещен гидрокси, или

Z представляет собой гетероциклическую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R3 представляет собой водород или гидрокси,

при условии, что, если R3 означает гидрокси, указанный гидрокси не присоединен к кольцевому атому углерода, который расположен вблизи от кольцевого атома азота, или

Z представляет собой тиазоловую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R4 представляет собой водород, метил, этил, амино или аминометил, или

Z представляет собой группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R5 представляет собой (С36)циклоалкил или тетрагидропиранил;

R6 представляет собой водород или гидрокси;

R7 представляет собой водород или гидрокси,

при условии, что, если R7 означает гидрокси, указанный гидрокси не присоединен к кольцевому атому углерода, который расположен вблизи от кольцевого атома азота;

Y означает О или NH,

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

А означает C-R2, где R2 представляет собой водород или фтор;

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил или метокси;

Z представляет собой н-пропил, н-бутил или циклогексил, каждый из которых может быть замещен гидрокси, или

Z представляет собой гетероциклическую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы, или

Z представляет собой тиазоловую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R4 представляет собой метил, этил, амино или аминометил, или

Z представляет собой группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R5 представляет собой циклопропил или тетрагидропиран-4-ил;

R6 представляет собой гидрокси;

Y означает О,

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что

А означает C-R2, где R2 представляет собой водород или фтор;

R1 представляет собой водород, фтор, метил, этил или метокси;

Z представляет собой 4-гидроксибутил или 4-гидроксициклогексил, или

Z представляет собой гетероциклическую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы, или

Z представляет собой тиазоловую группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R4 представляет собой метил, этил, амино или аминометил, или

Z представляет собой группу формулы

Увеличить масштаб

где * указывает точку присоединения пирролотриазиновой группы;

R5 представляет собой циклопропил,

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват.

4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что бромпирролотриазин формулы (II)

Увеличить масштаб

где Z имеет значение, указанное в пп.1-3,

сочетается с арилбороновой кислотой или эфиром формулы (III)

Увеличить масштаб

где А и R1 имеют значения, указанные в пп.1-3;

R8 представляет собой водород или (С14)алкил, или оба R8 остатка соединены вместе с образованием -(СН2)2-, -С(СН3)2-С(СН3)2-, -(СН2)3- или -СН2-С(СН3)2-СН2- моста,

в присутствии подходящего палладиевого катализатора и основания с получением целевого соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

где A, Z и R1 имеют значения, указанные в пп.1-3,

после чего, при необходимости, следует в соответствующих случаях (i) разделение соединений формулы (I) в их соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры и/или (ii) конверсия соединений формулы (I) в их соответствующие гидраты, сольваты, соли и/или гидраты или сольваты их солей путем обработки соответствующими растворителями и/или кислотами.

5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что бромпирролотриазин формулы (II)

Увеличить масштаб

где Z имеет значение, указанное в пп.1-3,

сначала конвертируют в соответствующую бороновую кислоту или производное эфира формулы (IV)

Увеличить масштаб

где Z имеет значение, указанное в пп.1-3;

R9 представляет собой водород или (С14)алкил, или оба R9 остатка соединены вместе с образованием -(СН2)2-, -С(СН3)2-С(СН3)2-, -(СН2)3- или -СН2-С(СН3)2-СН2- моста, которое затем сочетается с арилбромидом формулы (V)

Увеличить масштаб

где А и R1 имеют значения, указанные в пп.1-3,

в присутствии подходящего палладиевого катализатора и основания также с получением целевого соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

где A, Z и R1 имеют значения, указанные в пп.1-3,

после чего, при необходимости, следует в соответствующих случаях (i) разделение соединений формулы (I) в их соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры и/или (ii) конверсия соединений формулы (I) в их соответствующие гидраты, сольваты, соли и/или гидраты или сольваты их солей путем обработки соответствующими растворителями и/или кислотами.

6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения или предупреждения возрастной дегенерации макулы, хороидальной неоваскуляризации, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для производства фармацевтической композиции для лечения или предупреждения возрастной дегенерации макулы, хороидальной неоваскуляризации, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов ALK1, содержащая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или сольват, а также одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая одно или более дополнительных лекарственных средств, обладающих активностью ингибиторов VEGF-опосредованного ангиогенеза или ингибиторов других сигнальных путей.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9 для лечения или предупреждения возрастной дегенерации макулы, хороидальной неоваскуляризации, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

11. Способ лечения или предупреждения возрастной дегенерации макулы, хороидальной неоваскуляризации, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека у млекопитающих, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.8 или 9.


наверх