Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023769 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201390768

(22) 

2011.11.29

(51) 

C07D 239/42 (2006.01)

(31) 

P1000638

(32) 

2010.11.29

(33) 

HU

(43) 

2013.11.29

(86) 

PCT/HU2011/000112

(87) 

WO 2012/073054 2012.06.07

(71) 

(73) ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЁДЁ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU)

(72) 

Порч-Маккаи Марта, Барта Ференц Лорант, Краснаи Дьёрдь, Вольк Балаж, Ружич Дьёрдь, Понго Ласло, Лукач Дьюла, Сабо Тибор, Баркоци Йожеф, Дебрецени Йожеф, Кестейи Адриенн, Пандур Ангела, Мольнар Эникё, Милен Матьяш, Тотне Лауриц Мариа (HU)

(74) 

Харин А.В. (RU)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ РОЗУВАСТАТИНА

(57) 1. Способ получения аммониевой соли розувастатина общей формулы (II)

Увеличить масштаб

где R1, R2 и R3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR1R2 вместе являются 5-, 6- или 7-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)

Увеличить масштаб

где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 с атомом азота, присоединенным к ним, являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является н-бутиламид розувастатина формулы (IIIa)

Увеличить масштаб

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является N,N-диметиламид розувастатина формулы (IIIb)

Увеличить масштаб

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является пирролидиниламид розувастатина формулы (IIIc)

Увеличить масштаб

5. Способ по п.1, включающий применение соединения общей формулы (X), где R1 является 1-бутилом или 2,2-диметилэтилом, и R2 и R3 являются водородами.

6. Способ по п.1, где на каждый моль соединения общей формулы (III) используют от 1 до 30 мол. экв. соединения общей формулы (X).

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 80 и 140°С.

8. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV)

Увеличить масштаб

который включает

(а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)

Увеличить масштаб

где R4 и R5 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;

b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II)

Увеличить масштаб

полученной на стадии (а), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с хлоридом кальция для получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) или ее гидратной формы.

9. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R1 является 2,2-диметилэтилом, R2 и R3 являются водородами.

10. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R1 является 1-бутилом, R2 и R3 являются водородами.

11. Способ получения цинковой соли (2:1) розувастатина формулы (V)

Увеличить масштаб

который включает

а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)

Увеличить масштаб

где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, или R1 и R2 с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;

b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II)

Увеличить масштаб

полученной на стадии (а), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с моногидратом сульфата цинка для получения цинковой (2:1) соли розувастатина формулы (V).

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R1 является 2,2-диметилэтилом, каждый из R2 и R3 является водородами.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R1 является 1-бутилом, каждый из R2 и R3 являются водородами.

14. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина (розувастатин ТБА) формулы (IIa), имеющая следующую линию рентгеновской дифракции, измеренную с применением CuKα излучения: (±0,2° 2θ): 18,654 градусов 2θ.

15. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции измеренными с применением CuKα излучения (±0,2° 2θ): 18,654 и 15,803 градусов 2θ.

16. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции, измеренными с применением CuKα излучения (±0,2° 2θ): 11,282, 15,803 и 19,832 градусов 2θ.

17. Способ получения соли розувастатина ТБА формулы (IIa) в кристаллической форме II

Увеличить масштаб

который включает

а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)

Увеличить масштаб

где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и где R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;

b) очистку сырой соли розувастатина ТБА, полученной на стадии (а) путем кристаллизации;

c) смешивание водной суспензии полученной таким образом очищенной соли розувастатина ТБА формулы (IIa) с трет-бутиламином; и

d) кристаллизацию кристаллической формы (II) соли розувастатина ТБА формулы (На) фракционно.

18. Способ получения ТБА соли розувастатина формулы (IIa)

Увеличить масштаб

включающий взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)

Увеличить масштаб

где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота.


наверх