Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 07´2016

  

(11) 

023694 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201190217

(22) 

2010.03.12

(51) 

C07D 233/70 (2006.01)
C07D 249/12
(2006.01)
C07D 409/04
(2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
A61K 31/4166
(2006.01)
A61K 31/4196
(2006.01)
A61K 31/422
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)

(31) 

10 2009 013 640.1; 10 2010 001 064.2

(32) 

2009.03.18; 2010.01.20

(33) 

DE

(43) 

2012.04.30

(86) 

PCT/EP2010/001565

(87) 

WO 2010/105770 2010.09.23

(71) 

(73) БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)

(72) 

Брюггемайер Ульф, Фюрстнер Шанталь, Гайсс Фолькер, Кельдених Йорг, Керн Армин, Дельбек Мартина, Колькхоф Петер, Кретшмер Аксель, Пок Элизабет, Шмек Карстен, Трюбель Хуберт (DE)

(74) 

Юрчак Л.С. (KZ)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЦЕТАМИДО-5-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой

А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*,

причем

* означает место присоединения к R3,

R6A означает водород или трифторметил,

R6B означает водород,

R7A означает водород,

R7B означает водород,

Q означает N,

R1 означает (С24)-алкил, (С24)-алкенил или циклопропил,

причем (С24)-алкил и (С24)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,

R2 означает фенил,

причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает трифторметил, гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R12 означает метил,

R13 означает метил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

или

R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,

R19 означает водород,

R20 означает метил или этил,

или

R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,

n означает число 0 или 2,

R21 означает метил,

R26 означает водород,

R27 означает водород,

R28 означает водород,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

R29 означает водород,

а также его соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*,

причем

* означает место присоединения к R3,

R6A означает водород или трифторметил,

R6B означает водород,

R7A означает водород,

R7B означает водород,

Q означает N,

R1 означает (С24)-алкил, (С24)-алкенил или циклопропил,

причем (С24)-алкил и (С24)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,

R2 означает фенил,

причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R12 означает метил,

R13 означает метил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

или

R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,

R19 означает водород,

R20 означает метил или этил,

или

R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,

n означает число 0 или 2,

R21 означает метил,

R26 означает водород,

R27 означает водород,

R28 означает водород,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

R29 означает водород,

а также его соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой

R3 означает -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

а также его соли.

4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой

R3 означает -NR10-SO2-R11,

причем

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

а также его соли.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой

R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18 или -NR19-C(=O)-OR20,

причем

R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,

R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,

а также его соли.

6. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

А означает -СН2,

причем

R1 означает (С24)-алкил, (С24)-алкенил или циклопропил,

причем (С24)-алкил и (С24)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

7. Соединение формулы (I) по п.1, в которой

А означает -СН2,

R1 означает (C2-C4)-алкил, (C2-C4)-алкенил или циклопропил,

причем (C2-C4)-алкил и (C2-C4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

R23 означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

8. Соединение формулы (I) по п.6 или 7, в которой

А означает -CH2,

R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

9. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

А означает -СН2,

причем

R1 означает 3,3,3-трифторпропил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает-O-C(=O)-NR14R15,

причем

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

10. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

А означает -CH2,

R1 означает 3,3,3-трифторпропил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

11. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

А означает -СН2,

R1 означает 3,3,3-трифторпропил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR10-SO2-R11,

причем

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

12. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

А означает -CH2,

R1 означает 3,3,3-трифторпропил,

R2 означает фенил,

причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,

R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

а также его соли.

13. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,

причем

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил.

14. Соединение формулы (I-B) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,

причем

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.

15. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -NH-C(=O)-CH3.

16. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -NH-C(=O)-CH3,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.

17. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает-NR10-SO2-R11,

причем

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил.

18. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -NR10-SO2-R11,

причем

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.

19. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил.

20. Соединение формулы (I) по п.6, 7 или 8, в которой

R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,

R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18,

причем

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

R22 означает водород, фтор, хлор и трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор и трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.

21. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение выбрано из группы, состоящей из

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-нитро-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I),

N-{2-(ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер II),

(2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат,

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II),

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II)

2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров),

N-{2-(карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I),

N-{2-(карбамоиламино)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II),

N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II)

2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый),

метил-[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце­тил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 2),

N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид (энантиомер 2)

N-{1-(2-хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)

2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый),

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфанил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилсульфамат (смесь диастереомеров),

2-(3-хлор-2-фторфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат,

2-({[3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II),

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (диастереомер II),

2-({[4-(4-хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил]аце­тил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров),

а также их соли.

22. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

а также его соли.

23. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),

а также его соли.

24. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

(2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат,

а также его соли.

25. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II),

а также его соли.

26. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II),

а также его соли.

27. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров),

а также его соли.

28. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой

N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II),

а также его соли.

29. Соединение формулы

Увеличить масштаб

5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

30. Соединение формулы (III)

Увеличить масштаб

А означает -СН2,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR2tR28-,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R12 означает метил,

R13 означает метил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

или

R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,

R19 означает водород,

R20 означает метил или этил,

или

R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,

n означает число 0 или 2,

R21 означает метил,

R26 означает водород,

R27 означает водород,

R28 означает водород,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

R29 означает водород.

31. Соединение формулы (V)

Увеличить масштаб

причем,

А означает СН2,

X1 означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата и тозилата,

R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-,

причем

R8 означает водород,

R9 означает метил,

R10 означает водород,

R11 означает метил или этил,

R12 означает метил,

R13 означает метил,

R14 означает водород или метил,

R15 означает водород, метил или этил,

R16 означает водород,

R17 означает водород или метил,

R18 означает водород, метил или этил,

или

R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,

R19 означает водород,

R20 означает метил или этил,

или

R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,

n означает число 0 или 2,

R21 означает метил,

R26 означает водород,

R27 означает водород,

R28 означает водород,

R4 означает группу формулы

Увеличить масштаб

причем

# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,

R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,

причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,

R5 означает водород или метил,

R29 означает водород.

32. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что

[А] соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе при активировании карбонкислотной функции подвергают реакции сочетания к соединению формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой A, R3, R4, R5 и R29 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28,

и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.

33. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что

[В] соединение формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой A, R3, R4, R5 и R29 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28,

и

X1 означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата (метансульфонат) и тозилата (толуолсульфонат),

и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.

34. Селективный двойной антагонист V1a/V2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-28.

35. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, обладающее свойствами селективного двойного антагониста V1a/V2-рецепторов, для применения при лечении и/или профилактике острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

36. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-28 для получения лекарства для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

37. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с инертным, не токсичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.

38. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с одним или несколькими дополнительными биологически активными веществами из группы, включающей диуретики, антагонисты ангиотензина AII, АСЕ-ингибиторы, блокираторы бета-рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, органические нитраты, NO-доноры и позитивно-инотропно действующие вещества.

39. Лекарство по п.37 или 38 для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

40. Способ лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH) у людей и животных с использованием эффективного количества лекарства по одному из пп.37, 38.


наверх