Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020887 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201070779

(22) 

2008.12.17

(51) 

C07D 413/04 (2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
A61K 31/4245
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)

(31) 

07150311.4; 61/066,385

(32) 

2007.12.21; 2008.02.20

(33) 

EP; US

(43) 

2011.02.28

(86) 

PCT/EP2008/067776

(87) 

WO 2009/080663 2009.07.02

(71) 

(73) МЕРК СЕРОНО С.А. (CH)

(72) 

Кваттропани Анна (CH), Клева Кристоф, Себий Эрик (FR), Шварц Маттиас (CH), Марэн Дельфин (FR), Бомбрэн Аньес (CH), Блэкеби Уэсли, Бейкер-Гленн Чарльз, Найт Крис, Рауз Крейг (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ТРИАЗОЛСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где R1 означает Hal;

Ra означает Ar или Het; при условии, что Ra не является бензо[1,3]диоксолильной группой или фенильной группой, незамещенной или замещенной по меньшей мере одним метилом, F, Cl, ОМе и/или OEt, если Rb является метильной группой;

Rb означает A, Ar, Het, Ar-алкил или Het-алкил;

Hal означает F, Cl, Br или I;

А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более атомов могут быть заменены Hal, OR3, CN, CO2R3, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в кольце, или N(R3)2, и где одна или более несмежных СН2-групп могут быть заменены О, NR3 или S и/или
-СО-, -NR3CO-, -CONR3-, NR3CO2-, -NR3CONR3-, -CH=CH-, -СºС-группами или Увеличить масштаб или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов;

q равно 1, 2, 3 или 4;

Ar означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из R4;

Ar-алкил означает арильную группу, связанную с остальной частью молекулы через C1-C12 алкиленовую цепь;

Het означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из R4, и где одна или более СН2- группы могут быть заменены -СО-;

Het-алкил означает группу Het, связанную с остальной частью молекулы через C1-C12 алкиленовую цепь;

R4 выбирают из A, Hal, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, перфторалкокси, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, -SO2R3, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, -N(R3)2, -CO(NR3)2, -OR3, (NR3)COR3, -CO2R3, -COR3, или Ar-алкила или Het-алкила, оба необязательно замещены A, Hal, ацилом, акилсульфонилом, карбокси, -N(R3)2, -CON(R3)2, -OR3, (NR3)COR3, -CO2R3, -COR3, -SO2N(R3)2, SO2 алкилом, NR3SO2 алкилом, Увеличить масштаб или C16алкилом;

R3 является Н или C1-C6 алкилом;

алкил означает углеродную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода;

алкокси означает группу -О-(СН2)n-СН3, где n равно 0, 1, 2, 3 или 4 ;

ацил означает группу -C(O)R, где R может быть A, Ar, Het, как определено выше;

и его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.

2. Соединения формулы IA, IB, IC, ID, IE, IF и IG

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где Т означает Het-алкил, A, SO2Me, R4 и где Ra, Rb, R1, R4 являются такими, как определено в п.1,

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где Het выбирают из следующих групп:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где R3, R4 являются такими, как определено выше.

4. Соединения по п.1 или 2, где R4 выбирают из следующих групп:

Hal, С16алкил, -CF3, -(CH2)nOR3, -(СН2)nCOOR3, -SO2Me, -SO2N(R3)2, -COR3, -CO(NR3)2, -(CH2)nCOOtBu,
-(CH2)nN(R3)2, -(CH2)nOH, -(CH2)nN(R3)(CH2)pOR3, -(CH2)nN(R3)(CH2)pCOOR3,

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где n и p независимо выбирают из любого одного 0, 1, 2, 3 или 4 и группа R3 является такой, как определено в п.1.

5. Соединения по любому одному из пп.1 или 2, выбранные из следующей группы:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-5 и/или его фармацевтически пригодные производные, таутомеры, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях, и наполнители и/или адъюванты.

7. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически приемлемых производных, таутомеров, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин-1-фосфатом.

8. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных производных, таутомеров, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин-1-фосфатом.

9. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных производных, солей, таутомеров, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики иммунорегуляторного нарушения.

10. Применение по п.9, где иммунорегуляторным нарушением является аутоиммунное или хроническое заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, воспалительного заболевания кишечника, цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса, астмы, отторжения трансплантата костного мозга или органа или реакции трансплантат против хозяина.

11. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1-5, включающий взаимодействие соединений формулы II

Увеличить масштаб

где Ra является таким, как определено в п.1, с соединениями формулы III или формулы V

Увеличить масштаб

где Rb, R1, R3 являются такими, как определено в п.1, в присутствии или отсутствие основания и связывающего агента, в подходящем растворителе, при повышенной температуре с возможным использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы I

Увеличить масштаб

где Ra, Rb, R1 являются такими, как определено в п.1.

12. Способ по п.11, где растворитель выбирают из полярного или неполярного растворителя, выбранного из ацетонитрила, ТГФ, ДМФ, дихлорметана, толуола или их смеси.

13. Соединения формулы I по любому из пп.1-5, проявляющие величину ЕС50 в анализе связывания GTP S с рецептором S1P1, составляющую менее чем приблизительно 5 мкМ.


наверх