Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020885 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201000848

(22) 

2009.01.20

(51) 

A61P 35/00 (2006.01)
A61K 31/437
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61K 31/4375
(2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)
C07D 495/04
(2006.01)

(31) 

61/011,872

(32) 

2008.01.22

(33) 

US

(43) 

2010.12.30

(86) 

PCT/US2009/000291

(87) 

WO 2009/094123 2009.07.30

(71) 

(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)

(72) 

Эскью Бенни С., Бруггер Надя, Лан Руокси, Саттон Аманда (US)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы

Увеличить масштаб

где W1 представляет собой CR8 или N и W2 представляет собой -С-СºC-Ar или

W1 представляет собой -С-СºC-Ar и W2 представляет собой CR8 или N;

Y представляет собой -NH- или -NHCH2-;

X представляет собой N;

Увеличить масштаб представляет собой простую либо двойную связь;

Ar выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, 1H-индолил, 2-оксо-индолинил, бензо[1,3-d]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 3 заместителями R3;

R1 и R2 независимо выбраны из Н или (C16)алкила;

каждый R3 независимо представляет собой:

i) галоген, -X1-OH, -X1-CN, -X1-CO2R10, -X1-OR10, -X1-NR10C(O)N(R10)2, -X1-NR10C(S)N(R10)2, -X1-COR10, -X1-N(R10)2, -X1-N+(R10)3, -X1-OCOR10, -X1-SO2N(R10)2, -X1-S(O)nR10, -X1-NR10S(O)nR10, -X1-NR10COR10, -X1-CON(R10)2 или -X1-NR10CO2R10;

ii) (C16)алкил, (C16)галогеналкил, (С26)алкенил, (С26)галогеналкенил, (С26)алкинил или (С26)галогеналкинил; или

iii) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пиразолил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH2, (C13)алкила, галоген(С13)алкила, фенила, необязательно замещенного галогеном, (C13)алкилом, (C13)алкокси, (C13)галогеналкилом, (C13)галогеналкокси, -CN или
-NO2, (C13)алкокси, галоген(С13)алкокси, -СО213)алкила, -CONH2, -CONH(C13)алкила, -СО(C13)алкила или -СО2Н; или

iv) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С36)циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -NH2, -О(С13)алкила, (C13)алкила, фенила, -СО2Н, оксо и тиоксо;

X1 представляет собой ковалентную связь или (C12)алкилен;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

R7 и R8 независимо представляют собой Н, галоген или (C16)алкил; и

каждый R10 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, (С36)циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные R10, необязательно и независимо замещены галогеном, -CN, -ОН, -NH2, -NH(С13)алкилом, -N((С13)алкил)2, -СОМе, -СО2Н, (C13)алкилом, галоген(С13)алкилом, (C13)алкокси или галоген(С13)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы

Увеличить масштаб

где W представляет собой N или CR8 и

R1, R2, R7, Ar, X, Y и R8 имеют значения, определенные в п.1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 формулы

Увеличить масштаб

где W представляет собой N или CR8 и

R1, R2, R7, Ar, X, Y и R8 имеют значения, определенные в п.1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, выбранное из группы, включающей

3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин;

1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон;

4-((3-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(3-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон;

4-(м-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(бифенил-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;

4-((4-фторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(пиридин-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((6-метоксипиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин;

3-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин;

4-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2-винилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2-этилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(бифенил-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

N-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;

4-((4-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;

2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;

2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензамид;

4-((5-фтор-2-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

метил 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат;

4-((3-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид;

4-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

(Е)-3-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-этилакриламид;

(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол;

4-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинонитрил;

4-((5-метоксипиридин-3-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;

3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;

4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;

4-((4-(метилсульфонил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метилбензонитрил;

3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид;

4-((2-(трифторметокси)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(пиримидин-5-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-метилпиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

метил 6-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинат;

4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((1H-индол-5-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат;

(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)(циклопропил)метанон;

3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол;

2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол;

метил 4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метоксибензоат;

4-(о-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3,5-диметилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол;

4-((3,4-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2,5-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

метил 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат;

4-((1H-индол-6-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((1H-индол-4-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенокси)ацетонитрил;

4-((3-(пирролидин-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол;

4-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин;

4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(бифенил-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин;

N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-метилфенил)ацетамид;

4-(n-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;

1-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)пропан-2-он;

4-((3-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-изопропоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиридин-3-ил)этанон;

4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2,6-диметилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2,6-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)изоксазол;

4-((2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин;

3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N-фениланилин;

6-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)индолин-2-он;

4-(пиримидин-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)никотинонитрил;

4-((3-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(фуран-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((3-хлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(пиридин-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((4-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((2,4-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-фторбензонитрил;

4-(пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;

трет-бутил 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензилкарбамат;

(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанамин;

4-((2,6-дихлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

(S)-1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;

N-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;

4-((2-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол;

5-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин;

4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин;

3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин;

5-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-(фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;

5-((4-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)анилин;

4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин;

2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)уксусная кислота;

N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3,3-диметилбутанамид;

N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)бензамид;

1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3-фенилмочевина;

2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксибензил)ацетамид;

2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-трет-бутилацетамид;

N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-(диметиламино)бензамид;

N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-метоксибензамид;

N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;

2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксифенил)ацетамид;

2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-1-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этанон;

N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;

1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3-трет-бутилмочевина и

3-((5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)этинил)анилин, или

его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.

6. Способ по п.5, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

7. Способ по п.5, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.

8. Способ по п.7, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание, выбранное из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.

9. Способ по п.7, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.

10. Способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злокачественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.

11. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.

12. Применение по п.11, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

13. Применение по п.11 или 12, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.

14. Применение по п.13, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.

15. Применение по п.13, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.

16. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для супрессии метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.

17. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.

18. Применение по п.17, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

19. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.


наверх