Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020875 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201101026

(22) 

2010.03.12

(51) 

C07D 277/60 (2006.01)
C07D 271/12
(2006.01)
C07D 235/02
(2006.01)
C07D 239/70
(2006.01)
C07D 491/10
(2006.01)
C07D 487/10
(2006.01)
C07D 403/06
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
C07D 498/10
(2006.01)
A61K 31/4245
(2006.01)
A61K 31/4184
(2006.01)
A61K 31/4188
(2006.01)
A61K 31/517
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)
A61K 31/428
(2006.01)

(31) 

61/210,146; 61/307,542

(32) 

2009.03.13; 2010.02.24

(33) 

US

(43) 

2012.03.30

(86) 

PCT/US2010/027173

(87) 

WO 2010/105179 2010.09.16

(71) 

(73) ВАЙТАИ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ, ИНК. (US); БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЭШНЛ ГМБХ (DE)

(72) 

Кэкэйшн Салвасьон, Клэрмон Дэвид А., Диллард Лоуренс В. (US), Фукс Клаус, Хайне Никлас (DE), Цзя Ланьци, Лефтерис Катерина, Маккивер Брайан, Моралес-Рамос Энджел, Сингх Суреш, Венкатраман Шанкар, Ву Гуошэн, Ву Чжунжэнь, Сюй Чжэнжун, Юань Цзин, Чжэн Яцзюнь (US)

(74) 

Соболев А.Ю. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ

(57) 1. Соединение, представленное следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где кольцо Het представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий фрагмент -N=C(NHR1) и дополнительно 1-2 гетероатома, выбранных из N, О, S, причем, если присутствует второй атом N, он может быть замещен радикалом R0 и причем любой атом в Het может быть замещен оксорадикалом;

R0 представляет собой (C1-C6)алкил; пиперидинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом; (C3-C6)циклоалкил или (C1-C3)алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, галогено(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, гидрокси, -С(О)ОН, -С(О)О(C1-C4-алкила), -C(O)NH2, мезил(метил)амино, ди(C1-C4)алкиламино, тиазолила, 1,3,4-триазолила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенного галогеном или галоген(C1-C4)алкилом, оксазолила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, оксадиазолила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, пирролидинила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, пиперидинила, необязательно замещенного либо карбоновой кислотой, либо сульфоновой кислотой, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопиразинила, (C3-C6)циклоалкила или фенила, который может быть замещен галогеном, (C1-C4)алкокси, мезилом, циано, триазолилом, тетрагидропиранилом, оксетанилом, диметиламино, 1-метилпиперазин-4-илом, метилацетатом или мезиламино;

q имеет значение 0 или 1;

R1 представляет собой Н или ацетил;

R2 представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, циано, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила или мезила; пиридинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, циано, галоген(C1-C4)алкила, (C2-C4)алкинила, (C1-C4)алкила или (C1-C4)алкокси; фенокси или бензилокси, необязательно замещенный (C1-C4)алкокси, циано или 1 или 2 атомами галогена; тиенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, циано, (C1-C4)алкилом, (C2-C4)алкинилом или (C3-C6)циклоалкилом; этинил или пропинил, необязательно замещенный радикалом, выбранным из 1-4 атомов галогена, тиенила, (C3-C6)циклоалкила, фенила, бензила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, (C1-C3)алкокси(C1-C2)алкила или (C3-C6)циклоалкенила, необязательно замещенного гидрокси; винил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или галоген(C1-C4)алкилом; пиразинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкокси; 2-оксо-1Н-пиридинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом или (C3-C6)циклоалкилом; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C4)алкокси, галоген(С14)алкила, фенила, 1,3-диоксол-2-ила или (C3-C6)циклоалкила; (C1-C4)алкокси, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена, (C3-C6)циклоалкилом, необязательно замещенный 1-2 атомами галогена, диметиламино, галоген(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или тетрагидрофуранилом; (C3-C5)циклоалкокси; (C3-C6)циклоалкил; галоген; циано; индолил; пиридазинил; пиримидин, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом; пирролидинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; пирролидинон; пирролидинилкарбонил; пирролидинилкарбониламино; метоксикарбонил; метилкарбамоил; диметилкарбамоил; карбокси; гидрокси; пропилсульфанил; фенилсульфанил или циклопентен, необязательно замещенный гидрокси;

р имеет значение 1 или 2 или р имеет значение 3, если один R2 представляет собой галоген;

Х=О, СН2, СН2СН2, СМе2 и

R8 и R9 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо А, выбранное из циклогексила, циклопентанила, циклопропила, циклогексенила, циклопентенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, гидрокси, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкиламино, галоген(C1-C4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси, фенила и бензила; 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена; пиперидинила, необязательно замещенного ацетилом; азетидина, необязательно замещенного пиримидином; циклогексенила, конденсированного с 3-метилизоксазолом, 5-метилизоксазолом или 1,3-диметилпиразолом; циклопентанила, конденсированного с бензолом или пиридазином; оксепандиила, конденсированного с бензольным кольцом; бензоциклогептила; циклогептанила, конденсированного с пиридазином; 1Н-фенален-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 гидрокси; 1,1-диоксотиотетрагидропиранила; тетрагидропирана и тетрагидротиопирандиоксида; или

X представляет собой циклопент-3-ен-1,1-диил, 1-ацетилпиперидин-4,4-диил или тетрагидро-2Н-пиран и

R8=R9=H.

2. Соединение по п.1, где соединение представлено следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

где W представляет собой -N(R0)-, -S-, -О-;

Z представляет собой -С(=О), -C(=S), -C(=NR15)-, -О-, -C(=O)C(R16R17)-, -C(=S)C(R16R17)-,
-C(=NR15)C(R16R17)-, -N(R18)-, -(CR16R17)m- или -O-(CR16R17)-, при условии, когда W представляет собой -S- или -О-, Z не представляет собой -О-;

R15 представляет собой -Н или (C1-C6)алкил;

R16 и R17, каждый независимо, представляют собой -Н или (C1-C3)алкил;

R18 представляет собой -Н или (C1-C3)алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

причем R14 представляет собой R0.

4. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул:

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

причем R14 представляет собой R0.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из тетрагидропирана, циклопентана, циклогексана, циклогексена, циклогептана, оксепана, пиперидина, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулена, 2,3-дигидро-1Н-индена, тетрагидронафталина, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина и 2,3-дигидро-1Н-феналена, причем циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклогептан необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, (C1-C4)алкила, (C1-C3)алкокси, галоген(С13)алкокси и фенила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой пиридинил, тиенил или пиримидинил, причем пиридинил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила; тиенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила и (C3-C6)циклоалкила; и пиримидинил необязательно замещен 1-2 (C1-C4)алкилами.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

причем R14 представляет собой R0.

8. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль,

причем R14 представляет собой R0;

где R10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -галогена, -CN, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила и -S(O)2(C1-C4)алкила;

s представляет собой 0, 1, 2 или 3.

9. Соединение по любому из пп.7 и 8, где R10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -F,
-Cl, -Br, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкокси.

10. Соединение по п.9, где R10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN,
-Me, -Et, -OMe, -CF3, -OCF3.

11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой -Н и R14, при наличии, представляет собой -Me.

12. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

где каждый R19 и R20 является независимо выбранным из -Н, галогена, (C1-C4)алкила, гидрокси, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкиламино, галоген(C1-C4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси, фенила и бензила.

13. Соединение по п.12, где R20 представляет собой -Н и R19 представляет собой -ОН, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкокси или (С13)алкокси(C1-C3)алкокси.

14. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой:

Увеличить масштаб

где х и у имеют значения 1;

Rg представляет собой -Н;

Rh представляет собой -Н.

15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ ингибирования активности ВАСЕ у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ лечения ВАСЕ-опосредованного расстройства у субъекта, включающий введение этому субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ по п.17, где расстройство является выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, синдрома Дауна, HCHWA-D, снижения когнитивных функций, старческого слабоумия, церебральной амилоидной ангиопатии, дегенеративной деменции, других нейродегенеративных расстройств и глаукомы.

19. Способ по п.18, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

20. Способ по п.18, где расстройство представляет собой глаукому.


наверх