Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020874 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201101009

(22) 

2009.12.21

(51) 

A01N 43/42 (2006.01)

(31) 

61/139,919

(32) 

2008.12.22

(33) 

US

(43) 

2012.01.30

(86) 

PCT/US2009/068941

(87) 

WO 2010/075257 2010.07.01

(71) 

(73) КЕМОСЕНТРИКС, ИНК. (US)

(72) 

Фан Пинчэнь, Гринман Кевин Ллойд, Лелети Манмохан Редди, Ли Яндун, Пауэрс Джей, Танака Хироко, Ян Цзюй, Цзэн Ибинь (US)

(74) 

Фелицына С.Б. (RU)

(54) 

АНТАГОНИСТЫ С5AR

(57) 1. Соединение, имеющее формулу

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или ротамер; где

С1 выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, индолила и тиазолила, каждый из которых является необязательно замещенным от 1 до 3 заместителями R1;

С2 выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридила и индолила, каждый из которых является необязательно замещенным от 1 до 3 заместителями R2;

С3 выбирают из группы, состоящей из C3-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкил-С1-2 алкила, фенила, пиридинила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, пиперидинилметила и пирролидинилметила, каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 заместителями R3;

каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra,
-OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa и -S(O)2NRaRb; где каждый Ra и Rb независимо выбирают из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или при присоединении к тому же самому атому азота они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S; каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C3-6 циклоалкила и пирролидинила, и где алифатическая и циклическая части Ra, Rb и Rc являются необязательно дополнительно замещенными от одного до трех галогенами, гидроксигруппами, метилами, аминогруппами, C1-8алкиламиногруппами и диС1-8алкиламиногруппами; и необязательно, когда два заместителя R1 находятся на смежных атомах, они объединяются с образованием конденсированного пяти- или шестичленного карбоциклического кольца;

каждый R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd,
-OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd и -S(O)2NRdRe; где каждый Rd и Re независимо выбирают из водорода, C1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или при присоединении к тому же самому атому азота они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S; каждый Rf независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C3-6 циклоалкила, морфолинила, пирролидинила и пиразолила, и где алифатическая и циклическая части Rd, Re и Rf являются необязательно дополнительно замещенными от одного до трех галогенами, гидроксигруппами, метилами, амино, C1-8алкиламино и диС1-8алкиламиногруппами;

каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg,
-OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj и -NHCH2Rj, где Х4 представляет собой C1-4 алкилен; каждый Rg и Rh независимо выбирают из водорода, С1-8 алкила, C3-6 циклоалкила и C1-8 галоалкила, или при присоединении к тому же самому атому азота они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенного одной или двумя оксогруппами; каждый Ri независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C3-6 циклоалкила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиразолила и пирролила; и каждый Rj выбирают из группы, состоящей из C3-6 циклоалкила, пирролинила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, и где алифатическая и циклическая части Rg, Rh, Ri и Rj являются необязательно дополнительно замещенными от одного до трех галогенами, метилами, CF3, гидрокси, амино, C1-8 алкиламино и диС1-8алкиламиногруппами; и

X представляет собой водород или CH3.

2. Соединение по п.1, в котором X является водородом.

3. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

4. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

5. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

где X1 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR1; индекс n представляет собой целое число от 0 до 2; X2 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR2; и индекс m представляет собой целое число от 0 до 2.

6. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

где X1 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR1; индекс n представляет собой целое число от 0 до 2; X2 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR2; и индекс m представляет собой целое число от 0 до 2.

7. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

где индекс р представляет собой целое число от 0 до 3; X1 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR1; индекс n представляет собой целое число от 0 до 2; X2 выбирают из группы, состоящей из N, СН и CR2; и индекс m представляет собой целое число от 0 до 2.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

9. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

10. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

11. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

13. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

14. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

где R3 выбирают из группы, состоящей из -NRgRh, -NHRj и -NHCH2Rj.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

где R3 выбирают из группы, состоящей из -X4-NRgRh, -X4-Rj и -X4-NRhCORg.

16. Соединение по п.1, где каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -Rc, -NRaRb и -ORa, и где каждый Ra и Rb независимо выбирают из водорода, С1-8 алкила и C1-8 галоалкила, или при присоединении к тому же самому атому азота они могут быть объединены с атомом азота с образованием пирролидинового кольца; каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила и C3-6 циклоалкила, и где алифатическая и циклическая части Ra, Rb и Rc необязательно являются дополнительно замещенными от одной до трех гидроксигруппами, метилами, аминогруппами, алкиламиногруппами и диалкиламиногруппами; и необязательно, когда два заместителя R1 находятся на смежных атомах, объединяются с образованием конденсированного пяти- или шестичленного карбоциклического кольца.

17. Соединение по п.1, где каждый R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -Rf и -ORd; где каждый Rd независимо выбирают из водорода, C1-8 алкила и С1-8 галоалкила; каждый Rf независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C3-6 циклоалкила, морфолинила, пирролидинила и пиразолила, и где алифатическая и циклическая части Rd и Rf необязательно являются дополнительно замещенными от одного до трех галогенами, гидроксигруппами, метилами, амино, алкиламино и диалкиламиногруппами.

18. Соединение по п.1, где каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgRh, -ORg, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj и -NHCH2Rj, где X4 представляет собой C1-3 алкилен; каждый Rg и Rh независимо выбирают из водорода, C1-8 алкила, C3-6 циклоалкила и C1-8 галоалкила, или при присоединении к тому же самому атому азота они могут быть объединены с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного кольца, имеющего от 0 до 1 дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из N, О или S, и необязательно замещенного одной или двумя оксогруппами; каждый Ri независимо выбирают из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галоалкила, C3-6 циклоалкила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиразолила и пирролила; и каждый Rj выбирают из группы, состоящей из C3-6 циклоалкила, пирролинила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, и где алифатическая и циклическая части Rg, Rh, Ri и Rj являются необязательно дополнительно замещенными от одного до трех галогенами, метилами, CF3, гидрокси, амино, алкиламино и диалкиламиногруппами.

19. Соединение по п.17, где С2 выбирают из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

20. Соединение по п.16, в котором С1 выбирают из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

21. Соединение по п.1, в котором С3 выбирают из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

22. Соединение по п.1, в котором С3 выбирают из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

23. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении C5aR, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.

25. Способ лечения млекопитающего, страдающего от или восприимчивого к болезни или расстройству, характеризующемуся патологической активацией рецептора С5а, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

26. Способ ингибирования клеточного хемотаксиса, опосредованного С5а-рецептором, включающий контактирование лейкоцитов млекопитающего с модулирующим С5а-рецептор количеством соединения по п.1.

27. Способ по п.25, где болезнь или расстройство представляет собой воспалительную болезнь или расстройство.

28. Способ по п.25, где болезнь или расстройство выбирают из группы, состоящей из нейтропении, сепсиса, септического шока, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, инсульта, воспалительной болезни кишечника, хронического легочного обструктивного заболевания, воспаления, связанного с тяжелым ожогом, повреждения легких, остеоартрита, атопического дерматита, хронической крапивницы, ишемически-реперфузионного повреждения, синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых, синдрома системной воспалительной реакции, полиорганной недостаточности, отторжения тканевого трансплантата и сверхострого отторжения трансплантированных органов.

29. Способ по п.25, где болезнь или расстройство представляет собой сердечно-сосудистое или церебрально-васкулярное расстройство.

30. Способ по п.25, где болезнь или расстройство выбирают из группы, состоящей из инфаркта миокарда, тромбоза коронарных артерий, окклюзии сосуда, послеоперационной сосудистой реокклюзии, атеросклероза, травматического повреждения центральной нервной системы и ишемической болезни сердца.

31. Способ по п.25, где болезнь или расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство.

32. Способ по п.25, где болезнь или расстройство выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, синдрома Гийена-Барре, панкреатита, волчаночного нефрита, волчаночного гломерулонефрита, псориаза, болезни Крона, васкулита, спастического колита, дерматомиозита, бронхиальной астмы, пузырчатки, пемфигоида, склеродермы, тяжелой псевдопаралитической миастении, аутоиммунного гемолитического и тромбоцитопенического состояния, синдрома Гудпасчера, иммуноваскулита.

33. Способ по п.25, где болезнь или расстройство является патологическим осложнением, связанным с группой, состоящей из инсулинозависимого сахарного диабета, волчаночной нефропатии, нефрита Хеймана, мембранозного нефрита, гломерулонефрита, ответной контактной чувствительности и воспаления в результате контакта крови с искусственными поверхностями.

34. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

36. Соединение по п.1, имеющее формулу

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.


наверх