Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020853 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201071269

(22) 

2009.05.04

(51) 

C07D 401/04 (2006.01)
A61K 31/4545
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 417/14
(2006.01)

(31) 

61/126,529; 61/188,303

(32) 

2008.05.05; 2008.08.07

(33) 

US

(43) 

2011.06.30

(86) 

PCT/CA2009/000611

(87) 

WO 2009/135299 2009.11.12

(71) 

(73) МЕРК КЭНЭДА ИНК. (CA); МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ ЛИМИТЕД (GB)

(72) 

Чэнь Остин Чих-Юй, Дюб Даниель, Фурнье Пьер-Андре, Гримм Эрих Л., Лякомб Патрик, Лалиберт Себастьен, Макдональд Дуайт, Маккей Д. Брюс, Маккей Дэниел Джеймс, Ву Том Яо-Сиан, Кампо Луи-Шарль (CA), Скотт Джереми Петер, Бремейер Надин (GB)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

3,4-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕНИНА

(57) 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (I)

Увеличить масштаб

где R1 выбран из группы, включающей C1-C6-алкил, С36-циклоалкил, C2-C6-алкенил, C3-C6-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена и/или C1-C5-алкокси;

R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C8-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, циано и C1-C5-алкокси,

указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, циано и C1-C5-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алкенильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

W представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный фтором;

X представляет собой водород;

Z представляет собой C1-C2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил и С3-циклоалкил, где указанные выше алкильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;

n1 имеет значение 0 или 1;

Y представляет собой (i) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо ("моноциклическое кольцо") или (ii) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом ("конденсированное кольцо");

гетероциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) и S(=O)2;

гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:

(1) галоген,

(2) -OH,

(3) -NH(R6),

(4) оксо,

(5) -C(=O)-R6,

(6) -O-C(=O)-R6,

(7) C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(8) C3-C8-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(9) C2-C5-алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(10) C3-C8-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(11) C2-C5-алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(12) C1-C5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(13) циано,

(14) C1-C5-алкилциано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(15) -OCF3,

(16) -C(R7)3,

(17) -(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(18) -N(R6)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(19) -О-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(20) -S-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(21) -S(=O)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(22) -S(=O)2-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(23) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(24) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(25) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(26) -О-(C1-C5-алкилен)-С (R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(27) -(C1-C5-алкилен)-С(R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(28) -О-(C1-C5-алкилен)морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(29) -OC(=O)морфолин,

(30) -SR8,

(31) -S(=O)-R8,

(32) -S(=O)2-R8,

(33) -N(R6)(R8),

(34) -(C1-C5-алкилен)-С(R6)2-(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(35) -(R9)0-1R10,

(36) C2-C5-алкенил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(37) C2-C5-алкинил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(38) -(C1-C5-алкилен)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(39) -(C1-C5-алкилен)-O-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(40) -(C1-C5-алкилен)-С(=О)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(41) -(C1-C5-алкилен)-О-С(=О)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(42) -(C1-C5-алкилен)-SR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,

(43) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и

(44) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)2-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

R6 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C6-алкенил, C3-C8-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

R7 представляет собой галоген;

R8 выбран из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C6-алкенил, C3-C8-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

R9 выбран из группы, включающей -С(Н)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, C1-C5-алкилен, C2-C5-алкенилен, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-,
-N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2, -S(=O)2-N(R6)-, где каждый из указанных выше алкиленовых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена и где R6 определен выше; и

R10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, C1-C5-алкокси, циано и C1-C5-алкилциано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) или S(=O)2, и где R6 и R8 определены выше.

2. Соединение по п.1, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Y (i) или (ii) соответственно выбрано из следующих:

Увеличить масштаб

необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенных, как описано в п.1.

3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3.

4. Соединение по п.1, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей Н, -OCH2OCH3 и -CH3.

5. Соединение по п.1, где (Z)n1 представляет собой -CH2- или связь.

6. Соединение по п.2, где

R1 представляет собой C1-C2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C1-C5-алкокси и
-О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3, где алкил, алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и C1-C5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

X представляет собой водород и

Z представляет собой C1-C2-алкилен.

7. Соединение по п.1, где Y представляет собой Увеличить масштаб, необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный, как описано в п.1.

8. Соединение по п.6, имеющее формулу (II)

Увеличить масштаб

где А выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) C1-C5-алкил,

(4) C1-C5-алкокси и

(5) -S-(CH2)0-3-CH3,

где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена;

В выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) C1-C5-алкил,

(4) C1-C5-алкокси,

(5) -OH,

(6) -CF3,

(7) -С(=О)-CH3,

(8) -О-(C1-C5-алкилен)-О-циклопропил,

(9) -O-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,

(10) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,

(11) -OC(=O)морфолин,

(12) -О-(C1-C5-алкилен)морфолин,

(13) -O-(C1-C5-алкилен)-С(CH3)2-C(=O)OH,

(14) -О-(C1-C5-алкилен)-С(CH3)2-С(=О)OCH3,

(15) Увеличить масштаб,

(16) Увеличить масштаб, где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена;

С выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и

(3) C1-C5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и

D выбран из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) C1-C5-алкил,

(4) C1-C5-алкокси,

(5) C1-C5-циано,

(6) C2-C5-алкенилен-О-(CH2)0-2-CH3,

(7) -(C1-C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-О-(CH2)0-2-CH3,

(8) -(C1-C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,

(9) -(C1-C5-алкилен)-О-CHF2,

(10) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,

(11) -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,

(12) -(C1-C5-алкилен)-OH,

(13) -S-(C1-C5-алкилен)-OH,

(14) -SCF3,

(15) -N(H)-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3 и

(16) Увеличить масштаб, где F, G и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и C1-C3-алкил; и

R11 выбран из группы, включающей -CH2-, -С(Н)(OH)- и -С(=О)-; и

(3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из следующих:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.9, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.9, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.9, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.9, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, где Y представляет собой Увеличить масштаб, необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенный, как описано в п.1.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, где Y выбран из группы, включающей:

Увеличить масштаб

необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенные, как описано в п.1.

18. Соединение по п.17, которое представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где Y представляет собой

Увеличить масштаб

необязательно моно- или дизамещенные, как описано в п.1.

20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.

24. Применение соединения по п.11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.

25. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.1.

26. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.11.


наверх