Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 2´2015

  

(11) 

020847 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201290244

(22) 

2010.10.27

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/5025
(2006.01)
A61P 3/00
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)

(31) 

09174711.3

(32) 

2009.10.30

(33) 

EP

(43) 

2013.01.30

(86) 

PCT/EP2010/066264

(87) 

WO 2011/051342 2011.05.05

(71) 

(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)

(72) 

Пастор-Фернандес Хоакин, Бартоломе-Небреда Хосе Мануэль (ES), Макдональд Грегор Джеймс (BE), Конде-Сейде Сусана, Дельгадо-Гонсалес Оскар (ES), Ванхоф Грета Констанция Петер (BE), Ван Гол Михиль Люк Мария, Мартин-Мартин Мария Лус, Алонсо-Де Диего Серхио-Алвар (ES), Суинни Келли Энн, Лейс Карина, Вертс Йохан Эрвин Эдмонд (BE)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE10

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его стереоизомерная форма,

где R1 представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранил или NR6R7;

R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил, С3-8циклоалкил или С1-4алкилоксигруппу;

R3 представляет собой водород, хлор, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил;

Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;

R4 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, С3-8циклоалкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил, C1-4ал­килоксигруппу, трифторметил-С0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкил, C1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7aC1-4алкил или NR6aR7a;

R5 представляет собой водород или C1-4алкил;

R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или C1-4алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с)

Увеличить масштаб

где каждый R8, если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С1-4алкил;

R9 представляет собой водород или С1-4алкилоксигруппу;

R10 представляет собой водород или C1-4алкил;

m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

n равно 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма,

где R1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено в п.1;

R2 выбирают из водорода, метила, этила, циклопропила, изопропила, метоксигруппы и трифторметила;

R3 выбирают из водорода, хлора, метила, трифторметила и циклопропила и

Het выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

3. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,

где R1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; морфолинила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формулы (а) или (с), где n равно 3 и o равно 1;

Het выбирают из пиридинила и пиразолила;

R4 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8циклоалкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил, C1-4ал­килоксигруппу, трифторметил-С0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, С1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7aС1-4алкил или NR6aR7a; где R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или С1-4алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3; R9 представляет собой водород или C1-4ал­килоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R10 представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,

где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;

R2 выбирают из водорода, метила, этила, метоксигруппы и циклопропила;

R3 выбирают из водорода, метила и циклопропила;

Het представляет собой пиридинил или пиразолил;

R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила;

R5 представляет собой водород или метил;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,

где R1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила и

Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1H-пиразол-4-ила;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,

где R1 выбирают из морфолин-4-ила и

Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма,

где R1 представляет собой морфолин-4-ил;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой водород;

Het представляет собой пиридин-3-ил;

R4 представляет собой 2-метоксиэтил и

R5 представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

и его стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазин (соединение 1).

10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой PDE10.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или фармацевтической композиции по п.10 при лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из психотических расстройств; психоза, вызванного действием лекарственного средства; тревожных расстройств; двигательных расстройств; аффективных расстройств; нейродегенеративных нарушений; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции; расстройства, обусловленного привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков; болевого синдрома и метаболических расстройств.

13. Применение по п.12, где психотическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.

14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, выбранным из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.

16. Лекарственное средство, содержащее:

(a) соединение по любому из пп.1-9 и

(b) дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы,

в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.


наверх