Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018657 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200971106

(22) 

2007.05.29

(51) 

C07D 513/14 (2006.01)
C07D 498/14
(2006.01)
C07D 497/14
(2006.01)
C07D 495/14
(2006.01)
C07D 493/14
(2006.01)
C07D 487/14
(2006.01)
C07D 487/04
(2006.01)
C07D 243/38
(2006.01)
C07D 321/10
(2006.01)
A61K 31/55
(2006.01)
A61K 31/5513
(2006.01)
A61K 31/553
(2006.01)
A61K 31/554
(2006.01)
A61P 3/00
(2006.01)
A61P 3/04
(2006.01)
A61P 3/06
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
A61P 9/10
(2006.01)
A61P 9/12
(2006.01)
A61P 43/00
(2006.01)

(43) 

2010.04.30

(86) 

PCT/CN2007/070059

(87) 

WO 2008/144982 2008.12.04

(71) 

(73) ШАНГХАЙ ИНСТИТЬЮТ ОФ МАТИРИА МЕДИКА, ЧАЙНИЗ АКЭДЕМИ ОФ САЙНСИЗ (CN)

(72) 

Шэнь Цзяньхуа, Лэн Ин, Цзян Хуалян, Чэнь Цзюньхуа (CN)

(74) 

Агуреев А.П. (RU)

(54) 

СОЕДИНЕНИЯ С СЕМИЧЛЕННЫМ КОЛЬЦОМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

(57) 1. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

или его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей для получения лекарственного препарата для предупреждения и лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих,

в которой Ar1 и Ar2 выбирают из бензола или стабильного 4-7-членного одноядерного или многоядерного гетероцикла, который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

X представляет собой О и

Y выбирают из О, N, S или SO2;

R1, R2, R4, R5, R6 и R8 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R",
-OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 или -CN;

R3 независимо выбирают из незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного С210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O,
-SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 или -CN;

R7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного С210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =O, -SR', -SO3R',
-SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 или -CN; где

R' и R" независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa,
-SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; или R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.

2. Применение по п.1, в котором Ar1 и/или Ar2 представляет собой бензол.

3. Применение по п.1, в котором метаболические синдромы выбирают из резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, аномальной толерантности к глюкозе, ожирения, ожирения печени, гиперурикемии, артролитиаза, гиперлипемии, гиперхолестеринемии, артросклероза или повышенного кровяного давления.

4. Применение по п.1, в котором соединение формулы (I) или его изомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или их смеси производят эффект путем стимуляции фосфорилирования ацетил-СоА-карбоксилазы и/или АМР-активируемой протеинкиназы в клетках.

5. Применение по п.1, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты этилового эфира;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]-11H-дибен­зо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11Н-дибен­зо[b,e][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11Н-дибен­зо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-(трет-бутиламинометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибен­зо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-[(4-ацетиламинофенил)аминометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибен­зо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-[(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиламида;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты этиламида;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты диэтиламида;

4-(бензилиминометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бензиламида;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил]-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламида];

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бутилового эфира;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пентилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11H-дибензо[b,е] [1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11Н-дибен­зо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира и

4-[(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты.

6. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли;

в которой Ar1 и Ar2 выбирают из бензола;

X представляет собой О;

Y представляет собой О;

R3 представляет собой -OR';

R1 и R8 независимо выбирают из Н или незамещенного C110-алкила;

R5 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra,
-NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R',
-NO2 или -CN;

R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R4, R6 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, С210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa,
-CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R", -OR', -COR',
-CONR'R", =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 или -CN;

R7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного С210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; галогена, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =O, -SR', -SO3R',
-SO2NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 или -CN; где

R' и R" независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa. -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa,
-SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; или R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо;

при условии, что когда R3 представляет собой ОН, то R4 представляет собой Увеличить масштаб

R9 и R10 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного C110-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, незамещенной или замещенной аминогруппы, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена,
-COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; -CORc,
-CONRcRd, где

Rc и Rd независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного C1-C10-алкила, незамещенного или замещенного C210-алкенила, незамещенного или замещенного C210-алкинила, где заместители выбирают из C110-алкила, C210-алкенила, C210-алкинила, галогена, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa,
-CONRaRb, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 или -CN; где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C110-алкил, C210-алкенил или C210-алкинил; или Rc и Rd, взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо;

при этом исключаются следующие соединения:

9-формил-8-гидрокси-3-метокси-4,6-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-1-карбоновая кислота

Увеличить масштаб

лобаровая кислота

Увеличить масштаб

метил 3,8-диметокси-1,4,6,9-тетраметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-7-карбоксилат

Увеличить масштаб

7. Соединение по п.6 формулы (II)

Увеличить масштаб

в которой R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 имеют значения, определенные в п.6.

8. Соединение по п.6, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты этилового эфира;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]-11Н-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11Н-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11H-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-(трет-бутиламинометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты;

4-[(4-ацетиламинофенил)аминометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты;

3-гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-[(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиламида;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты этиламида;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты диэтиламида;

4-(бензилиминометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бензиламида;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил]-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламида];

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бутилового эфира;

4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пентилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11Н-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;

3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11H-дибензо[b,е][1,4]ди­оксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира и

4-[(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11H-дибензо[b,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты.

9. Композиция для предупреждения и лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, включающая:

(а) эффективное количество соединения формулы (I), его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей

Увеличить масштаб

в которой Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют значения, определенные в п.6;

(b) броматологически или фармацевтически приемлемую основу или эксципиент.

10. Композиция по п.9, дополнительно включающая:

(c) один или несколько лекарственных препаратов, которые выбирают из группы, состоящей из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, лекарственных средств, для снижения массы тела, гипотензивных лекарственных препаратов и антитромботических лекарственных препаратов.

11. Способ предупреждения или лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, который включает введение млекопитающим, которые в этом нуждаются, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей

Увеличить масштаб

в которой Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 имеют значения, определенные в п.1.


наверх