Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018655 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200802209

(22) 

2007.05.14

(51) 

C07D 311/08 (2006.01)
A61K 31/352
(2006.01)
A61K 31/47
(2006.01)
A61P 31/18
(2006.01)
C07D 215/22
(2006.01)

(31) 

60/747,311

(32) 

2006.05.16

(33) 

US

(43) 

2009.06.30

(86) 

PCT/CA2007/000845

(87) 

WO 2007/131350 2007.11.22

(71) 

(73) ДЖИЛИД САЙЕНСИЗ, ИНК. (US)

(72) 

Тсантризос Юла С. (CA), Бёс Михаэль (DE), Брошю Кристиан, Фенуик Крейг, Маленфан Эрик, Мейсон Стивен, Пезан Марк (CA)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой связь а является двойной связью и связь b является ординарной связью или

связь а является ординарной связью и связь b является двойной связью;

X обозначает О или NR1, если связь а является ординарной связью; или

X обозначает N, если связь а является двойной связью;

R1 обозначает Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил- или Het-(C16)алкил-; где Het означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома N, и при этом каждый из фрагментов (С16)алкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил- и Het-(С16)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -О(С16)алкил, -SH, -S(С16)алкил, -NH2, -NH(С16)алкил или -Н((С16)алкил)2;

R2 обозначает Н, (С16)алкил или -О(С16)алкил, если связь b является ординарной связью; или

R2 обозначает О, если связь b является двойной связью;

R3 обозначает (С16)алкил, (С26)алкенил или -Y-R31 и связь с является ординарной связью; или

R3 обозначает (С16)алкилиден и связь с является двойной связью; где Y обозначает О и R31 обозначает (С16)алкил, (С16)галогеналкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, (С37)циклоалкил, арил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-, арил(С16)алкил- или Het-(С16)алкил-; где Het означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и N, и при этом каждый из фрагментов (С16)алкилиден, (С16)алкил, (С16)галогеналкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-, арил(С16)алкил-, Het-(C16)алкил- и -Y-R31 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С16)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С16)алкил;

R4 обозначает фенил, нафтил или Het, где Het означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S; и при этом каждый из фрагментов фенил, нафтил или Het необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С26)алкенил, (С16)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С16)алкил, -S(С16)алкил и –N((С16)алкил)2; где (С16)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;

R6 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и (С16)алкил;

при условии, что если связь а является ординарной связью и связь b является двойной связью; и X обозначает NR1; R1 обозначает Н; R2 обозначает О; R4 обозначает незамещенный фенил; R6 обозначает Cl; R7 обозначает Н и связь с является двойной связью; то R3 не обозначает =СН-СН(СН3)2; и

где "арил", если выше не определено иначе, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;

или его соль.

2. Соединение по п.1, в котором X обозначает О или NR1 и связь а является ординарной связью.

3. Соединение по п.1, в котором X обозначает N и связь а является двойной связью.

4. Соединение по одному или большему количеству пп.1-3, в котором R4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С14)алкил, -S(С14)алкил и -N((С14)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.

5. Соединение по п.4, в котором R4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С14)алкил, -S(С14)алкил и -N((C14)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.

6. Соединение по одному или большему количеству пп.1-3, в котором R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С26)алкенил, (С16)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С16)алкил, -S(C16)алкил и -N((С16)алкил)2; где (С16)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу, и где Het означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

7. Соединение по п.6, в котором R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С16)алкил и -О(С16)алкил; где Het обозначает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и S; или Het обозначает 9- или 10-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и S.

8. Соединение по п.1 формулы (Ia)

Увеличить масштаб

в которой X обозначает О или NR1;

R1 обозначает Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил- или Het-(C16)алкил-; где Het означает 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома N; каждый из фрагментов (С16)алкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил- и Het-(С16)алкил- необязательно содержит в качестве заместителей -ОН, -O(C13)алкил, -NH2, -NH(С13)алкил или -N((С13)алкил)2;

R2 обозначает О;

R3 обозначает (С16)алкил или (С26)алкенил; связь с является ординарной связью;

R4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С14)алкил, -S(С14)алкил и -N((С14)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;

R6 обозначает Н, галоген или (С13)алкил;

R7 обозначает Н или F;

или его соль.

9. Соединение по п.8, в котором X обозначает О.

10. Соединение по п.8, в котором X обозначает NR1.

11. Соединение по одному или большему количеству пп.8-10, в котором R4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (C14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -O(C14)алкил, -S(С14)алкил и -N((С14)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.

12. Соединение по п.11, в котором R4 обозначает группу формулы

Увеличить масштаб

в которой R41 выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил и (С14)галогеналкил.

13. Соединение по п.1 формулы (Id)

Увеличить масштаб

в которой R2 обозначает (С16)алкил или -О(С16)алкил;

R3 обозначает (С16)алкил, (С26)алкенил, -О-(С16)алкил, -О-(С16)галогеналкил, -О-(С26)алкенил,
-О-(С26)алкинил, -О-(С37)циклоалкил, -О-арил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-О-, арил(С16)алкил-О- или Het-(C16)алкил-О-; где Het означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и N, и каждый из фрагментов -О-(С16)алкил, -О-(С26)алкенил, -О-(С26)алкинил, -О-(С37)циклоалкил, -О-арил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-О-, арил(С16)алкил-О- и Het-(С16)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С16)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С16)алкил; связь с является ординарной связью; или

R3 обозначает (С16)алкилиден и связь с является двойной связью;

R4 обозначает нафтил или фенил, где фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С14)алкил, -S(С14)алкил и -N((С14)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу; или

R4 обозначает Het, где Het означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S; и необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (C16)алкил, -О(С16)алкил; где (С16)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу;

R6 обозначает Н, галоген или (С13)алкил;

R7 обозначает Н или F; и

где "арил" означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;

или его соль.

14. Соединение по п.13, в котором R7 обозначает Н и R6 обозначает Н, Cl или Br.

15. Соединение по п.13, в котором R2 обозначает (С16)алкил.

16. Соединение по п.15, в котором R2 обозначает СН3.

17. Соединение по одному из пп.13-16, в котором R3 обозначает -O-(C16)алкил, -О-(С16)галогеналкил,
-О-(С26)алкенил, -О-(С26)алкинил, -О-(С37)циклоалкил, -О-арил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-О-, арил(С16)алкил-О- или Het-(С16)алкил-О-; где каждый из фрагментов -О-(С16)алкил, -О-(С26)алкенил, -О-(С26)алкинил, -О-(С37)циклоалкил, -О-арил, (С37)циклоалкил(С16)алкил-О-, арил(С16)алкил-О- и Het-(С16)алкил-О- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С16)алкил, галоген, цианогруппу, оксогруппу и -О(С16)алкил; и связь с является ординарной связью; где "арил" означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, и где Het означает 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О и N.

18. Соединение по п.17, в котором R3 обозначает -О-(С16)алкил, -О-(С26)алкенил или -О-(С26)алкинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном.

19. Соединение по одному из пп.13-18, в котором R4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С14)алкил, (С24)алкенил, (С14)галогеналкил, (С37)циклоалкил, -О(С14)алкил, -S(C14)алкил и -N((C1-C4)алкил)2; где (С14)алкил необязательно содержит в качестве заместителей гидроксигруппу, цианогруппу или оксогруппу.

20. Соединение по одному из пп.13-18, в котором R4 обозначает Het, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С16)алкил и
-O(C16)алкил; где Het означает 5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или от 9- до 14-членный ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

21. Соединение по п.1 формулы

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4, R6 и R7 определены в таблице

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

22. Соединение по п.1 формулы

Увеличить масштаб

в которой R1, R3, R4 и R6 определены в таблице

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

23. Соединение по п.1 формулы

Увеличить масштаб

в которой R3, R4 и R6 определены в таблице

Увеличить масштаб

24. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека, включающая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно включающая по меньшей мере одно другое противовирусное средство, выбранное из группы, включающей

невирапин, делавирдин, эфавиренц, каправирин, этравирин, рилпивирин и 5,11-дигидро-11-этил-5-метил-8-(2-(1-оксидо-4-хинолинил)этил)-6Н-дипиридо(3,2-В,2',3'-Е)(1,4)диазепин-6-он (BILR 355);

зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, эмтрицитабин, абакавир и тенофовир;

ритонавир, типранавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир, фозампренавир, атазанавир, лопинавир, бреканавир (VX-385) и дарунавир (ТМС-114);

маравирок (UK-427,857), сеникривирок (TAK-652), N'-((1Н-бензо(d)имидазол-2-ил)метил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (AMD-11070), энфувиртид (Т-20) и 1-бензоил-4-(2-(4,7-диметокси-1Н-пирроло(2,3-с)пиридин-3-ил)-2-оксоацетил)пиперазин (BMS-488043);

ралтегравир (MK-0518), Z-Вал-Асп(О-Ме)-Вал-Ала-Асп(О-Ме)-фторметил кетон (с-1605), CAS Рег. № 930604-85-6 (BMS-538158) и эльвитегравир (GS 9137).


наверх