Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018650 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201100301

(22) 

2009.08.05

(51) 

C07D 213/81 (2006.01)
A61K 31/44
(2006.01)
C07B 59/00
(2006.01)

(31) 

08161903.3

(32) 

2008.08.06

(33) 

EP

(43) 

2011.12.30

(86) 

PCT/EP2009/005651

(87) 

WO 2010/015387 2010.02.11

(71) 

(73) БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Леманн Лутц, Тиле Андреа, Генрих Тобиас, Фолльмер Зоня (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

DAA-ПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где R1 и R2, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (G3)(C6-C12)арил, замещенный (G3)(C6-C12)арил, (G3-(C1-C8)алкил)(C6-C12)арил, (G3-(C1-C8)алкокси)(C6-C12)арил, (G3-(C2-C8)алкинил)(C6-C12)арил, (G3-(C2-C8)алкенил)(C6-C12)арил, замещенный (G3-(C1-C8)алкил)(C6-C12)арил, замещенный (G3-(C1-C8)алкокси)(C6-C12)арил, замещенный (G3-(C2-C8)алкинил)(C6-C12)арил и замещенный (G3-(C2-C8)алкенил)(C6-C12)арил;

G1, G2 и G3, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород и L при условии, что соединения формулы I содержат только один L;

L выбирают из группы, включающей R3, [18F]-фтор и [19F]-фтор;

R3 представляет собой уходящую группу;

n представляет собой целое число от 0 до 6,

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство, которое обозначает любое ковалентно связанное соединение, которое высвобождает активное исходное фармацевтическое средство в соответствии с формулой I.

2. Соединение в соответствии с п.1, где R3 выбирают из группы, включающей -I+((C6-C12)арил)(Х-), -I+((C5-C14)гетероарил)(Х-), нитро, -N+(Me)3(X-), галоген, в частности хлор, бром и йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутилфенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси.

3. Соединение в соответствии с п.2, где X- выбирают из группы, включающей анион неорганической кислоты и анион органической кислоты.

4. Соединение в соответствии с любым из п.3, где X- выбирают из группы, включающей CF3S(O)2O-, C4F9S(O)2O-, CF3COO-, H3CCOO-, анион йодида, анион бромида, анион хлорида, анион перхлората (ClO4-) и анион фосфата.

5. Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов, которое выбирают из группы соединений, включающей

Увеличить масштаб

2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

2-[2-({ацетил[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

2-(2-{[ацетил(2-феноксипиридин-3-ил)амино]метил}-4-метоксифенокси)этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

2-[2-({ацетил[2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

2-[2-({ацетил[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(фенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

Увеличить масштаб

3-[2-({ацетил[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензол­сульфонат.

6. Соединение 2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

Увеличить масштаб

7. Соединение 2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

Увеличить масштаб

8. Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [18F]-фтор, или соединение по пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [18F]-фтором.

9. Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [19F]-фтор, или соединение по пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [19F]-фтором.

10. Способ синтеза соединения, как определено в п.8 или 9, где соединение в соответствии с пп.1-7 подвергают реакции с F-фторирующим средством, где F = 18F или 19F.

11. Способ в соответствии с п.10, где указанное F-фторирующее средство представляет собой соединение, содержащее F-анионы, предпочтительно соединение выбирают из группы, включающей 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан KF, т.е. соль краун-эфира Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF и соли тетраалкиламмония F, такие как N-(бутил)4-F-(фторид тетрабутиламмония), где F = 18F или 19F.

12. Соединение формулы VI

Увеличить масштаб

где R10 выбирают из группы, включающей (C1-C6)алкил и водород;

R16 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкинил, (C2-C5)алкенил и (C1-C5)алкокси;

А3 и А4 являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R12)(R4)(R5)-фенил;

R12 выбирают из группы, включающей R13 и водород;

R13 представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R13;

R4 и R5, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкинил, (C2-C5)алкенил и (C1-C5)алкокси, включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство, которое обозначает любое ковалентно связанное соединение, которое высвобождает активное исходное фармацевтическое средство в соответствии с формулой VI.

13. Способ синтеза соединения, как определено в п.8 или 9, который включает следующие стадии:

F-фторирование соединения формулы V

Увеличить масштаб

с F-фторирующим средством, получая соединение формулы IV

Увеличить масштаб

замещение указанного соединения формулы IV с соединением формулы VI

Увеличить масштаб

где F представляет собой [18F]-фтор или [19F]-фтор;

а представляет собой целое число от 0 до 5;

В представляет собой уходящую группу;

R10 выбирают из группы, включающей (C1-C6)алкил и водород;

R16 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкинил, (C2-C5)алкенил и (C1-C5)алкокси;

А3 и А4 являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R12)(R4)(R5)-фенил;

R12 выбирают из группы, включающей R13 и водород;

R13 представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R13;

R4 и R5, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкинил, (C2-C5)алкенил и (C1-C5)алкокси;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси,

и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство, которое обозначает любое ковалентно связанное соединение, которое высвобождает активное исходное фармацевтическое средство в соответствии с формулой указанного соединения,

указанное F-фторирующее средство имеет значения, указанные в п. 10;

F = 18F или 19F,

при условии, что если соединения формулы VI содержат только один R12, то он представляет собой гидроксил.

14. Способ в соответствии с п.13, где В выбирают из группы, включающей йод, бром, хлор, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси и нонафторбутилсульфонилокси.

15. Композиция для лечения и для диагностической визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии, содержащая соединение в соответствии с любым из пп.1-9 и 12 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

16. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

17. Применение композиции в соответствии с п.15 в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

18. Применение соединения в соответствии с п.8 в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для заболеваний центральной нервной системы.

19. Применение композиции в соответствии с п.15, где композиция содержит соединение в соответствии с п.8 в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для заболеваний центральной нервной системы.

20. Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий заранее определенное количество соединения в соответствии с a) пп.5 или 1-4 при условии, что L не представляет собой фтор, b) п.12 или c) формулами V и VI, как определено в любом из пп.12, 13.

21. Способ обнаружения присутствия периферического бензодиазепинового рецептора (транслокаторного белка) в организме пациента, который включает введение в организм пациента обнаруживаемого количества соединения в соответствии с п.8 или композиции в соответствии с п.15, где композиция содержит соединение по п.8, и обнаружение указанного соединения или указанной композиции путем позитронно-эмиссионной томографии.

22. Соединение, выбранное из группы, включающей соединения, которые имеют следующие структуры:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

и Увеличить масштаб

23. Соединение, которое имеет структуру

Увеличить масштаб

24. Соединение, которое имеет структуру

Увеличить масштаб

25. Фармацевтическая или диагностическая композиция, содержащая соединение, как определено в п.23 или 24.

26. Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий соединение, как определено в п.23 или 24, или фармацевтическую композицию в соответствии с п.25.


наверх