Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018632 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201070027

(22) 

2008.06.17

(51) 

C07J 21/00 (2006.01)
A61K 31/58
(2006.01)
A61P 25/00
(2006.01)
A61P 25/14
(2006.01)
A61P 25/16
(2006.01)

(31) 

0711948.0

(32) 

2007.06.20

(33) 

GB

(43) 

2010.06.30

(86) 

PCT/GB2008/002067

(87) 

WO 2008/155534 2008.12.24

(71) 

(73) БИОНЕЙЧЭ Е.А. ЛТД. (CY)

(72) 

Граванис Ахиллес, Калогеропулу Теодора, Кастанас Элиас, Маргиорис Андреас, Хараламбопулос Иоаннис, Авлонитис Николаос, Минас Вассилиос (GR), Алексаки Василея-Исмини (FR), Цацанис Христос, Алексис Михаэль Н., Рембуцика Эуморфия, Вергу Варвара (GR), Неофиту Константинос (CY)

(74) 

Липатова И.И., Новоселова С.В., Рыбаков В.М., Дощечкина В.В., Хмара М.В. (RU)

(54) 

НЕЙРОСТЕРОИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Композиция, обладающая нейростероидной активностью, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1=OH;

R2=R5=R6=R7=Y=Н;

R4=Me;

R3 представляет собой водород или, когда двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, R3 отсутствует;

X представляет собой метиленовую группу (-СН2-) или атом кислорода;

А представляет собой -(СН2)n-, С2-5алкениленовую группу или С2-5алкиниленовую группу, где n представляет собой целое число и может принимать значение 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5;

В представляет собой -(СН2)y-, С2-5алкениленовую группу или С2-5алкиниленовую группу, где y представляет собой целое число и может принимать значение 1, или 2, или 3, или 4, или 5;

Z может быть связан с любым углеродом спироциклического заместителя в С17 стероидного скелета и независимо представлять собой возможно замещенный C1-10алкил, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-C1-C10-алкил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный гетероарилалкил, формил, карбокси,
-NC(O)R8, NC(S)R8, -NR8R9, возможно замещенный C(O)-W, возможно замещенный C(O)O-W, возможно замещенный C(S)O-W;

W представляет собой возможно замещенный C1-10алкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую трициклическую кольцевую систему, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный гетероциклоалкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный гетероциклоалкинил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R8 и R9 независимо представляют собой возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую трициклическую кольцевую систему, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный гетероциклоалкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный гетероциклоалкинил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

где "возможно замещенный" относится к группам, замещенным в любом возможном положении группой, выбранной из C1-C6-алкила, C3-C6-циклического алкила, арила (карбоциклического арила и гетероарила), C2-C16-алкенила, C2-C16-алкинила, алкокси, гало, гало-C1-C16-алкила, амино, C1-C16-алкиламино, ди-C1-C16-алкиламино, меркапто, C1-C16-алкилтио, C1-C16-алкилсульфинила, C1-C16-алкилсульфонила, нитро, алканоила, алканоилокси, алканоилоксиалканоила, алкоксикарбокси, карбалкокси, карбоксамидо, формила, карбокси, гидрокси, циано, азидо, изоциано, изотиоциано, оксима, кето и их циклических кеталей, алканоиламидо, гетероарилокси, O-ароила, O-C1-C16-алкил-OH, O-C2-C16-алкенил-OH, O-C2-C16-алкинил-OH, O-C1-C16-алкил-NX1X2, O-C2-C16-алкенил-NX1X2, O-C2-C16-алкинил-NX1X2, NH-ацила, NH-ароила, CF3, COOX3, SO3H, PO3X1X2, OPO3X1X2, SO2NX1X2, CONX1X2, где каждый X1 и X2 независимо обозначает Н, или C1-C16-алкил, или C2-C16-алкенил, или C2-C16-алкинил или X1 и X2 вместе составляют часть гетероциклического кольца, имеющего от приблизительно 4 до приблизительно 7 кольцевых атомов и возможно один дополнительный гетероатом, выбранный из O, N или S, или вместе X1 и X2 составляют часть имидного кольца, имеющего приблизительно 5-6 кольцевых атомов, и X3 обозначает Н, C1-C16-алкил, C2-C16-алкенил, C2-C16-алкинил, гидрокси-C1-C6-алкил или C1-C16-алкил-NX1X2;

"арил" обозначает C6-C10-арильные группы;

"гетероарил" относится к углеродосодержащим 5-14-членным циклическим ненасыщенным радикалам, содержащим один, два, три или четыре атома O, N или S и имеющим 6, 10 или 14 p электронов, делокализованных в одном или более чем одном кольце;

"гетероциклоалкил" обозначает циклическую углеводородную группу, содержащую один, два, три или четыре атома O, N или S или сочетания атомов O, N, S;

"гетероциклоалкенил" или "гетероциклоалкинил" обозначает циклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную или тройную связь углерод-углерод, содержащую один, два, три или четыре атома O, N или S или сочетания атомов O, N, S;

пунктирные линии указывают на возможное наличие одинарной или двойной связи;

или его фармацевтически приемлемый эфир, соль или кислотно-аддитивную соль; в качестве активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом; не включая соединение формулы (I), где R1=ОАс; R2=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; R3=Н или отсутствует и двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы; R4=Me; X=O, Z=2-пиридил, n=0 и y=1.

2. Композиция по п.1, где X представляет собой атом кислорода.

3. Композиция по п.1, где X представляет собой метиленовую группу.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует.

5. Композиция по любому из пп.1-3, где R1=OH; R2=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует; R4=Me; n=0 и y=1.

6. Композиция по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений, включая их фармацевтически приемлемые эфиры, соли и кислотно-аддитивные соли:

(20S)-3β,21-дигидрокси-17β,20-эпокси-5-прегнен;

(20S)-3β-гидрокси-17β,20-эпокси-20-(2-бромэтинил)-5-андростен;

3β,21-дигидрокси-17α,20-эпокси-5-прегнен.

7. Соединение формулы (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемый эфир, соль или кислотно-аддитивная соль, но не включая соединения формулы (I), где:

1) R1 представляет собой гидрокси или алканоилокси; R2=R5=R6=R7=Y=H, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)у-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует; R4=Me; X=-СН2-; Z представляет собой C1-C7-алкил, n=0 и y=1;

2) R1=ОАс; R2=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; R3=Н или отсутствует и двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы; R4=Me; X=O, Z=2-пиридил, n=0 и y=1;

3) R1=ОАс; R2=R3=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; двойная связь отсутствует между С5 и С6 стероидной кольцевой системы; R4=Me; X=O, Z=-СН2ОАс, n=0 и у=1;

4) R1=ОАс; R2=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует; R4=Me; X=O, Z=-СºСН или -CºC-SiMe3, 2-хинолинил или 2-бензотиазолил, n=0 и y=1, где X находится в 17β-положении.

8. Соединение по п.7, где X представляет собой атом кислорода.

9. Соединение по п.7, где X представляет собой метиленовую группу.

10. Соединение по любому из пп.7-9, где двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует.

11. Соединение по любому из пп.7-9, где R1=OH; R2=R5=R6=R7=Y=Н, А=-(СН2)n- и В=-(СН2)y-; отсутствует двойная связь между С1 и С2 стероидной кольцевой системы; двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, так что R3 отсутствует; R4=Me; n=0 и y=1.

12. Соединение по п.7, выбранное из следующих соединений, включая его фармацевтически приемлемые эфиры, соли и кислотно-аддитивные соли:

(20S)-3β,21-дигидрокси-17β,20-эпокси-5-прегнен;

(20S)-3β-гидрокси-17β,20-эпокси-20-(2-бромэтинил)-5-андростен;

3β,21-дигидрокси-17α,20-эпокси-5-прегнен.

13. Соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемый эфир, соль или кислотно-аддитивная соль для применения в терапии.

14. Способ предотвращения или лечения нейродегенеративного состояния, относящегося к нейрональному апоптозу или нейрональному повреждению, согласно которому вводят пациенту эффективное количество соединения формулы (I), как определено ниже

Увеличить масштаб

где R1=OH;

R2=R5=R6=R7=Y=Н;

R4=Me;

R3 представляет собой водород или, когда двойная связь находится между С5 и С6 стероидной кольцевой системы, R3 отсутствует;

X представляет собой метиленовую группу (-СН2-) или атом кислорода;

А представляет собой -(СН2)n-, С2-5алкениленовую группу или С2-5алкиниленовую группу, где n представляет собой целое число и может принимать значение 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5;

В представляет собой -(СН2)y-, С2-5алкениленовую группу или С2-5алкиниленовую группу, где y представляет собой целое число и может принимать значение 1, или 2, или 3, или 4, или 5;

Z может быть связан с любым углеродом спироциклического заместителя в С17 стероидного скелета и независимо представлять собой Н, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный арил, C1-C16-алкил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный гетероарилалкил, формил, карбокси, -NC(O)R8, NC(S)R8, -NR8R9, возможно замещенный C(O)-W, возможно замещенный C(O)O-W, возможно замещенный C(S)O-W;

W представляет собой возможно замещенный C1-10алкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую трициклическую кольцевую систему, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный гетероциклоалкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный гетероциклоалкинил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R8 и R9 независимо представляют собой возможно замещенный C1-10алкил, возможно замещенный гетероциклоалкил, возможно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую бициклическую кольцевую систему, возможно замещенную мостиковую трициклическую кольцевую систему, возможно замещенный С2-10алкенил, возможно замещенный гетероциклоалкенил, возможно замещенный С2-10алкинил, возможно замещенный гетероциклоалкинил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

где "возможно замещенный" относится к группам, замещенным в любом возможном положении группой, выбранной из C1-C6-алкила, C3-C6-циклического алкила, арила (карбоциклического арила и гетероарила), С2-C16-алкенила, C2-C16-алкинила, алкокси, гало, гало-C1-C16-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, C1-C16-алкилтио, C1-C16-алкилсульфинила, C1-C16-алкилсульфонила, нитро, алканоила, алканоилокси, алканоилоксиалканоила, алкоксикарбокси, карбалкокси, карбоксамидо, формила, карбокси, гидрокси, циано, азидо, изоциано, изотиоциано, оксима, кето и их циклических кеталей, алканоиламидо, гетероарилокси, O-ароила, O-C1-C16-алкил-OH, O-C2-C16-алкенил-OH, O-C2-C16-алкинил-OH, O-C1-C16-алкил-NX1X2, O-C2-C16-алкенил-NX1X2, O-C2-C16-алкинил-NX1X2, NH-ацила, NH-ароила, CF3, COOX3, SO3H, PO3X1X2, OPO3X1X2, SO2NX1X2, CONX1X2, где каждый X1 и X2 независимо обозначает Н, или C1-C16-алкил, или C2-C16-алкенил, или C2-C16-алкинил или X1 и X2 вместе составляют часть гетероциклического кольца, имеющего от приблизительно 4 до приблизительно 7 кольцевых атомов и возможно один дополнительный гетероатом, выбранный из O, N или S, или вместе X1 и X2 составляют часть имидного кольца, имеющего приблизительно 5-6 кольцевых атомов, и X3 обозначает Н, C1-C16-алкил, C2-C16-алкенил, C2-C16-алкинил, гидрокси-C1-C6-алкил или C1-C16-алкил-NX1X2;

"арил" обозначает C6-C10-арильные группы;

"гетероарил" относится к углеродосодержащим 5-14-членным циклическим ненасыщенным радикалам, содержащим один, два, три или четыре атома O, N или S и имеющим 6, 10 или 14 p электронов, делокализованных в одном или более чем одном кольце;

"гетероциклоалкил" обозначает циклическую углеводородную группу, содержащую один, два, три или четыре атома O, N или S или сочетания атомов O, N, S;

"гетероциклоалкенил" или "гетероциклоалкинил" обозначает циклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную или тройную связь углерод-углерод, содержащую один, два, три или четыре атома O, N или S или сочетания атомов O, N, S;

пунктирные линии указывают на возможное наличие одинарной или двойной связи;

или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или кислотно-аддитивной соли.

15. Способ по п.14, где состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), дегенерации сетчатки глаз, отслоения сетчатки глаз, периферической невропатии, вызванной генетическими нарушениями, диабетом, полиомиелитом, герпесом, СПИДом, травмой головного мозга, ишемией и инсультом.

16. Применение соединения формулы (I), как определено в п.14, или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или кислотно-аддитивной соли для регулирования пролиферации, дифференциации, миграции и регенерации нервных стволовых клеток и нервных клеток-предшественников в разных органах и тканях, включая центральную нервную систему и периферическую нервную систему.

17. Применение соединения формулы (I), как определено в п.14, или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или кислотно-аддитивной соли для регулирования пролиферации, дифференциации, миграции и регенерации эпителиальных, эндотелиальных, мезенхимных, лимфоидных, эритроидных и мононуклеарных клеток.

18. Применение соединения формулы (I), как определено в п.14, или его фармацевтически приемлемого эфира, соли или кислотно-аддитивной соли для предотвращения, улучшения или лечения ФРН-связанных состояний или заболеваний в ходе связывания, активации или ингибирования рецепторов факторов роста нервов (ФРН), включая рецепторы TrkA и p75NTR.


наверх