Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018625 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201170829

(22) 

2009.12.16

(51) 

C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/4188
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)

(31) 

08172202.7

(32) 

2008.12.18

(33) 

EP

(43) 

2011.12.30

(86) 

PCT/EP2009/067321

(87) 

WO 2010/070008 2010.06.24

(71) 

(73) ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB)

(72) 

Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль (BE), Тресадерн Гэри Джон, Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Ван Брандт Свен Францискус Анна, Бертело Дидье Жан-Клод (BE)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

или его стереоизомерные формы,

где R0 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;

R1 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;

X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном;

А1 представляет собой CR2 или N;

А2 представляет собой CR8 или N;

каждый из А3 и А4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А1, А2, А3 и А4 представляют собой N;

R2 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;

R8 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, Ar, С1-6алкилокси, циклоС3-7алкилокси и циклоС3-7алкил; карбоксил, С2-4алкенил, NR5R6-карбонил; циклоС3-7алкил; Ar; тетрагидропиранил; С1-6алкилкарбонил;
С1-6алкилоксикарбонил или Ar-O-CH2-;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, С1-4алкил, и С1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из
С1-4алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси, циано, С1-4алкил, и С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

каждый R5 независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С1-6алкилкарбонил или С1-4алкил­окси(CH2CH2O)n-CH2-карбонил;

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4алкил;

R4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-4алкилокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, NR5R6, С1-4ал­килокси, гидроксил и формиламино;

Y1 представляет собой CH или N;

Y2 представляет собой CR9 или N;

Y3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может являться N;

R9 представляет собой водород; галоген; С1-4алкилокси; циано; циклоС3-7алкил; тетрагидропиранил; С2-4ал­кенил; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкилокси; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и С1-4алкилокси;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (I-а)

Увеличить масштаб

или его стереоизомерную форму,

где R0 представляет собой водород или С1-4алкил;

R1 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;

X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном;

А1 представляет собой CR2 или N;

каждый из А2, А3 и А4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А1, А2, А3 и А4 представляют собой N;

R2 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, Ar, С1-6алкилокси, циклоС3-7алкилокси и циклоС3-7алкил; циклоС3-7алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, С1-4алкил, и С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси, циано, С1-4алкил, и С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

каждый R5 независимо представляет собой водород или C1-4алкил;

каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4алкил;

R4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкилокси; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

3. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

R0 представляет собой водород или С1-4алкил;

R1 представляет собой водород или С1-4алкил;

X представляет собой CH или N;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, Ar; С1-6алкилокси и циклоС3-7алкил; карбоксил; С2-4алкенил; NR5R6-карбонил; циклоС3-7алкил; Ar; тетрагидропиранил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил или Ar-O-CH2-;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, С1-4алкил, и С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила; или пиридинил;

n равен 2;

R4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-4алкилокси; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей NR5R6, С1-4алкилокси, гидроксил и формиламино;

Y1 представляет собой CH или N;

Y2 представляет собой CR9;

Y3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y1 и Y3 может являться N;

R9 представляет собой водород; галоген; тетрагидропиранил; С2-4алкенил; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкилокси; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

4. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

R0 представляет собой водород или С1-4алкил;

R1 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;

X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном;

А1 представляет собой CR2 или N;

каждый из А2, А3 и А4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А1, А2, А3 и А4 представляют собой N;

R2 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси;

R3 представляет собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, С1-6алкилокси и циклоС3-7алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, С1-4алкил, и С1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила; или пиридинил;

каждый R5 независимо представляет собой С1-4алкил;

каждый R6 независимо представляет собой С1-4алкил;

R4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкилокси; или С1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

R3 представляет собой фенил;

R4 представляет собой метил; или

R3 представляет собой фенил, замещенный в мета-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях;

R4 представляет собой водород или метил; или

R3 представляет собой фенил, замещенный в орто-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях;

R4 представляет собой водород или метил;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

6. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

R3 представляет собой метил, замещенный одной или более фенильными группами, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-4алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, C1-4алкил, и С1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R4 представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где X является N, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

8. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

R0 представляет собой водород;

R1 представляет собой С1-4алкил;

X представляет собой CH или N;

А1 представляет собой CR2;

А2 представляет собой N;

А3 и А4 представляют собой CH;

R2 представляет собой С1-4алкилокси;

R3 представляет собой Ar или С1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R4 представляет собой водород или С1-6алкил;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

9. Соединение по любому из пп.1 и 3-8, где

Y1 представляет собой CH;

Y2 представляет собой CH;

Y3 представляет собой CH.

10. Соединение по п.1, где данное соединение представляет собой

2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин; или

N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин; или

N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

его любую стереохимически изомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль или гидрат.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности, старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с β-амилоидом.

14. Применение по п.13, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.


наверх