Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018618 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201070428

(22) 

2008.10.01

(51) 

A01N 43/78 (2006.01)

(31) 

60/997,338; 61/008,673; 61/063,965

(32) 

2007.10.01; 2007.12.21; 2008.02.06

(33) 

US

(43) 

2010.10.29

(86) 

PCT/US2008/011367

(87) 

WO 2009/045440 2009.04.09

(71) 

(73) ЛИКСТЕ БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. (US)

(72) 

Ковач Джон С., Джонсон Френсис (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ИНГИБИТОРЫ HDAC

(57) 1. Соединение, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-10;

X означает C-R11 или N, где R11 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

Z означает Увеличить масштаб

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают Н, C1-C6 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH;

R6 и R12 независимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил; и

R13 и R14 независимо означают Н, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

или его соль.

2. Соединение, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-9;

X означает C-R11 или N, где R11 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают Н, C1-C6 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R6, R12, R13 и R14 независимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

или его соль.

3. Соединение по п.2, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 1-8;

X означает СН или N;

R1 означает Н или ОН;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают С16 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R6 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил.

4. Соединение по п.2, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 1-9;

X означает C-R11 или N, где R11 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают Н, C1-C6 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R6, R12, R13 и R14 независимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

или его соль.

5. Соединение по п.4, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-8;

X означает СН или N;

R1 означает Н или ОН;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают С16 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R5 означает Н, ОН, SH, F, Cl, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или С38 циклоалкил, или С610 арил,

или его соль.

6. Соединение по п.1, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-8;

X означает C-R11 или N, где R11 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают C16 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH;

R6 и R12 независимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил и

R13 и R14 независимо означают Н, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

или его соль.

7. Соединение по п.6, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-8;

X означает СН или N;

R1 означает Н или SH;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают C16 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R6 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил; или его соль.

8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R5 или R6 означает SH, и ароматическое кольцо, содержащее группу SH, является бензольным, аза- или полиазаароматическим пяти- или шестичленным кольцом.

9. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 4.

10. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 означает SH, R2 означает Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 6.

11. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает N, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 4.

12. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 означает Н, R2 означает NR3R4, где R3 и R4 означают C1 алкил, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 4.

13. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает N, R5 означает SH, R6 означает Cl и n равно 4.

14. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает N, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 5.

15. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 означает Н, R2 означает NR3R4, где R3 и R4 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 4.

16. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Cl и n равно 4.

17. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает метокси и n равно 4.

18. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 5.

19. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 6.

20. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R1 и R2 означают Н, X означает СН, R5 означает SH, R6 означает Н и n равно 9.

21. Соединение по любому из пп.1-7, имеющее структуру

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

где R8 означает Н, или

Увеличить масштаб

или его соль.

22. Соединение по любому из пп.1-7, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его соль.

23. Соединение, имеющее структуру

Увеличить масштаб

где R8 означает C1-C6 алкил или С610 арил, или его соль

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ уменьшения объема опухоли, сверхэкспрессирующей ядерный рецептор-корепрессор (N-CoR), включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.24.

26. Способ по п.23, в котором опухоль, сверхэкспрессирующая ядерный рецептор-корепрессор (N-CoR), является опухолью головного мозга.

27. Способ ингибирования активности гистондезацетилазы (HDAC), включающий контактирование HDAC с соединением по п.22.

28. Способ по п.27, в котором HDAC является гистондезацетилазой 3 (HDAC3).

29. Способ по п.27, в котором HDAC является гистондезацетилазой 4 (HDAC4).

30. Способ ингибирования репликации ВИЧ, включающий контактирование ВИЧ-инфицированной клетки с соединением по любому из п.22.

31. Способ ингибирования гипертрофии сердца, включающий введение пациенту количества соединения по п.22, эффективного для ингибирования гипертрофии сердца.

32. Способ лечения пациента, страдающего раком молочной железы, раком ободочной кишки, крупноклеточным раком легкого, аденокарциномой легкого, мелкоклеточным раком легкого, раком желудка, раком печени, аденокарциномой яичника, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы, промиелоцитарным лейкозом, хроническим миелоцитарным лейкозом или острым лимфолейкозом, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.24.

33. Способ ингибирования роста грибка, включающий контактирование грибка с соединением по п.22.

34. Способ получения соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-10;

X означает C-R11 или N, где R11 означает Н, ОН, SH, F, C1, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

Z означает Увеличить масштаб

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают Н, C1-C6 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH;

R6 и R12 независимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил;

R13 и R14 независимо означают Н, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, трифторметил, метокси или CO-R15, где R15 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или С610 арил,

включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

где R16 означает Увеличить масштаб

или NH2, с соединением, имеющим структуру

Увеличить масштаб

где R8 означает Увеличить масштаб или NH2, R9 означает Н или Увеличить масштаб

и с соединением, имеющим структуру

Увеличить масштаб

где R10 означает Н или Me;

m равно 1 или 2, и

когда m равно 1, α отсутствует, Y означает ОН или SH; или когда m равно 2, α присутствует и Y означает S, с образованием соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

где Z означает Увеличить масштаб

35. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-9;

X означает СН или N;

R1 означает Н;

R2 означает Н или NR3R4, где R3 и R4 независимо означают Н, С16 алкил или С38 циклоалкил;

R5 означает ОН или SH и

R6 означает Н, ОН, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, трифторметил, метокси или CO-R7, где R7 означает C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или арил;

включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

с соединением, имеющим структуру

Увеличить масштаб

в присутствии одного или нескольких первых приемлемых реагентов, образующих амидную связь, первого приемлемого основания и первого приемлемого растворителя с образованием соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

b) обработку продукта, полученного на стадии а), в приемлемых условиях снятия защиты с образованием соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

которое получают в виде свободного основания или соли;

с) взаимодействие продукта, полученного на стадии b), с соединением, имеющим структуру

Увеличить масштаб

в присутствии одного или нескольких вторых приемлемых реагентов, образующих амидную связь, второго приемлемого основания и второго приемлемого растворителя с образованием соединения, имеющего структуру:

Увеличить масштаб

где m равно 1 или 2 и когда m равно 1, α отсутствует, Y означает ОН или SH; или

когда m равно 2, α присутствует и Y означает S.

36. Способ по п.35, дополнительно включающий:

i) осуществление взаимодействия продукта, полученного на стадии с), с цинком в присутствии хлористо-водородной кислоты с образованием соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

в которой R5 означает SH.

37. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

где n равно 3-8;

R1 и R5 оба означают SH;

включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

по меньшей мере с двумя эквивалентами соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

с образованием соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

38. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру

Увеличить масштаб

включающий:

a) объединение 3-аминопиридина, 6-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты в метиленхлориде;

b) добавление N-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида и N,N-диизопропилэтиламина к смеси, полученной на стадии а); и

c) перемешивание смеси, полученной на стадии b), в течение 3 ч при комнатной температуре с образованием соединения

Увеличить масштаб

d) осуществление взаимодействия соединения, полученного на стадии с), в условиях снятия защиты с образованием соединения

Увеличить масштаб

e) объединение 2,2'-дитиодибензойной кислоты, N-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида и диметилформамида;

f) добавление соединения, полученного на стадии d), к смеси, полученной на стадии е), и N,N-диизопропилэтиламина и перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи;

g) выливание продукта, полученного на стадии f), в воду и экстракцию этилацетатом;

h) промывание органического слоя насыщенным раствором соли, сушку над сульфатом натрия и концентрирование;

i) очистку неочищенного остатка колоночной хроматографией с образованием соединения

Увеличить масштаб

j) растворение соединения, полученного на стадии i), в охлаждаемой льдом смеси метанола и метиленхлорида и добавление концентрированной HCl и цинковой пыли;

k) перемешивание смеси, полученной на стадии j), в течение 4 ч и разбавление смеси водой и метиленхлоридом;

l) отделение водного слоя и добавление насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и охлаждение;

m) сбор твердого вещества фильтрованием и последующую сушку в течение ночи;

n) экстракцию сухого твердого вещества смесью горячего метанола и метиленхлорида;

о) фильтрование горячего раствора через фильтровальную бумагу из стекловолокна и

р) упаривание фильтрата досуха и растирание в этилацетате с образованием соединения

Увеличить масштаб

39. Соединение по п.21, имеющее структуру

Увеличить масштаб

или его соль.


наверх