Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 09´2013

  

(11) 

018587 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201170257

(22) 

2009.07.24

(51) 

C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437
(2006.01)
A61P 19/02
(2006.01)

(31) 

61/135,920; 61/220,685

(32) 

2008.07.25; 2009.06.26

(33) 

US

(43) 

2011.08.30

(86) 

PCT/EP2009/059604

(87) 

WO 2010/010190 2010.01.28

(71) 

(73) ГАЛАПАГОС НВ (BE)

(72) 

Мене Кристель Жанн Мари, Ван Ромпай Люк Джулиан Корина (BE), Флетчер Стефен Роберт (FR), Блан Хавьер (BE), Жуанниго Нолвен (FR), Ходжес Аластэр Джеймс (GB), Смитс Коэн Курт (BE)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]­ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) 1. Применение соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой

L1 выбирают из одинарной связи, -O-, -С(О)-, -С[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-,
-N(R4a)CO-, -CH2-N(R4a)- или -N(R4a)SO2-;

R3b независимо выбирают из

замещенного или незамещенного С6-10арила,

замещенного или незамещенного С37циклоалкила,

замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S,

замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S; или

R3b независимо выбирают из O-R3c, NH-R3c, CO-R3c и CON(R4a)-R3c; и

R3c независимо выбирают из

замещенного С16алкила,

замещенного или незамещенного С6-10арила,

замещенного или незамещенного С37циклоалкила,

замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S,

замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S,;

каждый R4a независимо выбирают из Н, С16алкила, замещенного С16алкила, С37циклоалкила, замещенного С37циклоалкила;

причем заместители в определениях R3b , R3c, R4a выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR'"SO2R", -SO2NR"R'", -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R",
-NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"', где каждый R" независимо выбран из Н, С18алкила,
-(СН2)t610арила), -(СН2)t(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S), -(СН2)t310циклоалкила) и -(СН2)t(4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1- 3 гетероатома, выбранных из N, О или S), где t представляет целое число 0-4; и

любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН; и

любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или незамещенным С14алкилом, галогеном, незамещенным C14алкокси, незамещенным С14галогеналкилом, незамещенным С14гидроксиалкилом или незамещенным С14галогеналкокси или ОН;

каждый R"' независимо представляет Н или С16алкил;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что

i) когда L1 представляет собой -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)- или -SO2N(R4a)- и R3b является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда n1 равен 1, 2, 3 или 4;

ii) когда L1 представляет собой связь, n1 равен 0 и R3b представляет собой -OR3c, тогда R3c является отличным от Me или CF3;

или его фармацевтически приемлемой соли,

в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.

2. Применение соединения по п.1, где L1 выбирают из одинарной связи, -O-, -N(R4a)-; -С(О)-, -С[=N(R4a)]-,
-CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2- и -N(R4a)CO-; n1 имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; и R3b представляет собой пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил или пирролидинил, каждый из которых может быть не замещен или замещен С16алкилом, ацилом, фенилом или ОН, при условии, что

когда гетероцикл прикреплен через гетероатом и L1 представляет собой -O-, -N(R4a)-, -SO2N(R4a)- и
-CON(R4a)-; n1 не равно 0 или 1.

3. Применение соединения по п.1 или 2, где R4a представляет собой Н, замещенный или незамещенный С14алкил.

4. Применение соединения по п.1 или 2, где R4a представляет собой -(CH2)n2-R6a; где n2 имеет значение 0, 1 или 2; и R6a представляет собой Н, CN, NMe2 или тетрагидрофуранил.

5. Применение соединения по п.1 или 2, где R4a представляет собой -СН(СН3)-(СН2)n2-R6a; где n2 имеет значение 0 или 1; и R6a представляет собой Н или ОМе.

6. Применение соединения по п.1 или 2, где R3b представляет собой OPh, или О-(4-F-Ph).

7. Применение соединения по п.1, где Ph-L1-(CH2)n1-R3b выбирают из

Увеличить масштаб

где n2 равен n1; и R3b и n1 являются такими же, как в п.1; и Су3 представляет собой замещенную или незамещенную N-содержащую 4-7-членную гетероциклоалкильную группу.

8. Применение соединения по п.7, где R3b выбирают из

Увеличить масштаб

где каждый R5a независимо представляет собой С14алкил, галоген, CF3 или фенил; R5b представляет Н,
С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, С36цик­лоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S; и m5 равен 0, 1 или 2.

9. Применение соединения по п.7, где Су3 выбирают из

Увеличить масштаб

где каждый R5a независимо представляет собой С14алкил, галоген, оксогруппу, CF3 или фенил; R5b представляет собой Н, С14алкил, С610арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных N, О или S, С36циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных N, О или S; R5c представляет собой Н, С14алкил; m5 имеет значение 0, 1 или 2; и n5 имеет значение 0, 1 или 2.

10. Применение соединения по любому из пп.1-9, где заболевание включает в себя воспаление, состояние, включающее иммунную реакцию или аутоиммунное заболевание, ухудшение ремоделирования хряща, пролиферативное заболевание, врожденную мальформацию хряща, болезнь Кастлемена, множественную миелому, псориаз, саркому Капоши и/или месангиальный пролиферативный гломерунефрит или представляет собой отторжение трансплантата.

11. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей и воспалительных заболеваний кишечника.

12. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее иммунный ответ или аутоиммунное заболевание, выбирают из COPD, астмы, системной эриматозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.

13. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее ухудшение ремоделирования хряща, выбирают из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдромома Tietze или костального хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или невропатического артрита, артропатии, эндемических форм артрита, болезни Mseleni и болезни Handigodu; дегенерации, являющейся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.

14. Применение соединений по любому из пп.1-9, где пролиферативное заболевание выбирают из рака, лейкемии, множественной миеломы или псориаза.

15. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, представляет ревматоидный артрит.

16. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание является отторжением трансплантата.


наверх