Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2011

  

(11) 

014912 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200870235

(22) 

2007.02.06

(51) 

C07C 255/41 (2006.01)
A61K 31/277
(2006.01)
A61P 25/16
(2006.01)

(31) 

60/765,196

(32) 

2006.02.06

(33) 

US

(43) 

2009.02.27

(86) 

PCT/FI2007/000029

(87) 

WO 2007/090923 2007.08.16

(71) 

(73) ОРИОН КОРПОРЕЙШН (FI)

(72) 

Хитенен Мартти, Хильден Лейф (FI)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНТАКАПОНА

(57) 1. Способ получения (Е)-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:

a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С4-8-спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70°С;

b) необязательно охлаждение смеси, полученной на стадии а);

c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии а) или стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 60% Е-изомера по массе в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси со стадии а) или стадии b), или стадии с) до температуры 30°С или ниже;

e) внесение в охлажденную смесь со стадии d), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси со стадии е) до температуры 5°С или ниже;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

2. Способ по п.1, в котором С4-C8-спирт представляет собой н-бутанол.

3. Способ по п.1 или 2, в котором пониженное давление представляет собой давление 80 кПа или ниже.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором температура реакции составляет от 70 до 105°С.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором катализатор включает гидрохлорид метиламина и пиперидин.

6. Способ по любому из пп.1-5, который включает отделение воды от реакционной смеси в процессе реакции.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором реакцию проводят в пределах периода времени от 45 мин до 6 ч.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором смесь со стадии а) охлаждают на стадии b) до температуры от 70 до 75°С.

9. Способ по любому из пп.1-8, в котором в смесь со стадии а) или стадии b) на стадии с) вносят затравку, содержащую от 65 до 100 мас.% Е-изомера.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором смесь со стадии а) или стадии b) или стадии с) охлаждают на стадии d) до температуры от 25 до 30°С.

11. Способ по любому из пп.1-10, в котором смесь охлаждают на стадии f) до температуры от -5 до 5°С.

12. Способ по любому из пп.1-11, в котором в смесь на стадии е) вносят затравку, содержащую от 20 до 100 мас.% Z-изомера.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором смесь на стадии h) превращают в кристаллографически, по существу, чистый полиморф А Е-изомера.

14. Способ получения (Е)-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:

a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в н-бутаноле при температуре от 80 до 85°С;

b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75°С;

c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси, полученной на стадии с) до температуры от 25 до 30°С;

е) внесение в охлажденную смесь со стадии d), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5°С;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

15. Способ получения фармацевтической композиции, включающей E-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид и фармацевтически приемлемый носитель, включающий способ получения по любому из пп.1-14.


наверх