Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2011

  

(11) 

014906 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200801481

(22) 

2006.12.01

(51) 

C07D 211/96 (2006.01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 491/04
(2006.01)

(31) 

60/741,366

(32) 

2005.12.01

(33) 

US

(43) 

2009.02.27

(86) 

PCT/US2006/046039

(87) 

WO 2007/064914 2007.06.07

(71) 

(73) ЭЛАН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) 

Гарофэло Альберт В., Ягодзинский Яцек Дж., Конради Андрей В., Семко Кристофер М., Смит Дженифер Л., Ксу Йинг-Зи, Е Сяоцун Майкл (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

5-(АРИЛСУЛЬФОНИЛ)ПИРАЗОЛОПИПЕРИДИНЫ

(57) 1. Соединения формулы

или их фармацевтически приемлемые соли,

в которой А-кольцо представляет собой фенил, нафтил или пиридил, где каждое кольцо может быть замещено в подходящем для замещения положении галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкилом, C1-C6-галогеналкокси, гидроксилом, CN, фенилокси, бензилокси, -SO2-(C1-C6-алкилом),
-NR'R", C1-C6 -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO2-NR'R",

где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C1-C6-алкил;

В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, индолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группами, которые независимо представляют собой C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, галоген, C1-C4-галогеналкил, C12-галогеналкокси или фенил С01-алкил, где фенил может быть замещен 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-галогеналкокси, гидроксил, CN, NO2, -CONR'R", -NR'R",
-CO2R', C1-C6-алканоил, и

R1 обозначает C1-C6-алкил, С36циклоалкил, С36циклоалкил C1-C6-алкил, фенил, дифенил, фенил-C1-C6-алкил, пиридил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидил, -CO2R',
-CONR'R', C1-C6-галогеналкил, гидроксиC1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, фенилокси-C1-C6-алкил, нафтилокси-C1-C6-алкил, пиридилокси-C1-C6-алкил, бензофуранилокси-C1-C6-алкил, бензотиенилокси-C1-C6-алкил, хинолинилокси-C1-C6-алкил, изохинолинилокси-C1-C6-алкил, хиноксалинилокси-C1-C6-алкил, хиназолинилокси-C1-C6-алкил, -С06-алкил-ОС(О)NR'R", -С06-алкил-NR'R", -C1-C6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C1-C6-алкил-ОС(О)-пирролидинил, -C1-C6-алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген C1-C4-алкил, галоген C1-C4-алкокси, C1-C6 -алканоил, -C(O)NR'R", -NR'R", -О-(СН2)1-2-OH, -CO2R', пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил,

R1a, R2 и R2a независимо обозначают водород, галоген, C1-C6-алкил, С26-алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С26-алкинил, С36цикло-алкил, С36циклоалкил-C1-C6-алкил, арил, арил-C1-C6-алкил, гетероарил, -CO2R', CONR'R", C1-C6-галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С14-алкокси; С14-галогеналкоксиалкил, гидрокси C1-C6-алкил, С26-алканоил, арилокси-C1-C6-алкил, гетероарилокси-C1-C6-алкил, -С06-алкил-ОС(О)NR'R", -С06-алкил-NR'R", гидроксил, -C1-C6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, C1-C6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или C1-C6-алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алканоил, галоген С14-алкил, галоген С14-алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН2)1-2-OH, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил;

R3 и R3a независимо обозначают водород, галоген или C1-C6-алкил,

R1 и R1a, или R2и R2a, или R3 и R3a вместе образуют =O или =N-OR, где R обозначает водород, C1-C6-алкил, фенил, бензил, фенетил; или

R1 и R1a, или R2и R2a, или R3 и R3a вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С36-циклоалкил, в котором один из атомов углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из N, О или S, причем указанное кольцо может быть замещено C1-C6-алкилом; или

R1 и R3образуют двойную связь.

2. Соединения или соли по п.1, имеющие следующую формулу:

в которой R12 обозначает Н, галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6 -галогеналкил или CN;

R13 обозначает Н, галоген, C16-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси, CN, фенилокси, -SO2-(C1-C6-алкил), -NR'R", C1-C6-алканоил, пиридил или фенил; или

R14 обозначает Н, C1-C4-алкил, -SO2-NR'R" или галоген;

где R' и R" независимо обозначают Н или C1-C6-алкил; или

R13 и R14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или

R10 и R11, в каждом случае независимо, обозначают Н, галоген или C16-алкил; или

R10 R14 и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

3. Соединения или соли по п.2, где В-кольцо имеет следующую формулу:

где R20 обозначает Н, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, галоген, CF3 или фенил.

4. Соединения или соли по п.2, в которых R1 обозначает C1-C6-алкил, С36-циклоалкил, С36-циклоалкил-алкил, фенил, дифенил, фенил-C1-C6-алкил, фенилокси-С16-алкил или нафтилокси-C1-C6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген C1-C4-алкил, галоген C1-C4-алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН2)1-2-OH, -CO2R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R1a, R2a, R3 и R3a обозначают Н.

5. Соединения или соли по п.3, в которых R2 и R2a вместе образуют оксо.

6. Соединения или соли по п.1, имеющие формулу

где гетероарил обозначает пиридил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении группами, которые представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси, гидроксил, CN, фенилокси, бензилокси, -SO2-(C1-C6-алкил), -NR'R", C1-C6-алканоил, пиридил, фенил, -SO2-NR'R", каждый R' и R" независимо обозначает Н или C1-C6-алкил.

7. Соединения или соли по п.6, где В-кольцо имеет следующую формулу:

где R30 обозначает Н, С14-алкил, С14-алкокси, С14-алкилтио, галоген, CF3или фенил.

8. Соединения или соли по п.7, в которых R1 обозначет пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C1-C6-алкил, бензофуранилокси C1-C6-алкил, бензотиенилокси C1-C6-алкил, хинолинилокси C1-C6-алкил, изохинолинилокси C1-C6-алкил, хиноксалинилокси C1-C6-алкил, хиназолинилокси C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-ОС(О)NR'R", -C1-C6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C1-C6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C1-C6-алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген С14-алкил, галоген C1-C4-алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН2)1-2-OH, -CO2R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R1a, R2a, R3 и R3a обозначают Н.

9. Соединения или соли по п.8, в которых R2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО214-алкил, С14-алкил, -С14-алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил и R1 обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C1-C4-алкил.

10. Соединения или соли по п.8, в которых гетероарил представляет собой пиридил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, CF3, OCF3, ОН, амино или моно- или ди(С14-алкил)амино.

11. Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли по п.1.

12. Композиция, включающая соединение или соль по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.

13. Соединения по п.1, которые представляют собой следующие соединения:

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-дициклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

цис-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5Н)-он;

4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4,6-диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

(4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-фторфенилсульфонил)-4,6-диметил-5, 6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

4,6-диметил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(1,1-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

1,1'-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диил)диэтанон;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(фторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифтор(метокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис((трифторметокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диизопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5'-(4-хлорфенилсульфонил)-1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,4'-пиразоло[4,3-c]пиридин];

6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

6-метил-4-(пиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

6-метил-4-(пиридин-4-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он О-метилоксим;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-N,N-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-амин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-амин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-ол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7,7-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-метил-4-(тиазол-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

4-(1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

4-(1Н-имидазол-2-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорбензолсульфонил)-4-пиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-этилкарбоксилат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-этилкарбоксилат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5Н)-он;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диил)диметанол;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-1-(диметилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-(4-хлорбензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он оксим;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-этилкарбоксилат;

4,6-диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат;

2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)тиазол;

2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)тиазол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4,6-диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

и их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемые соли.



наверх