Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2011

  

(11) 

014823 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200400177

(22) 

2002.07.12

(51) 

C07D 307/87 (2006.01)
C07B 57/00
(2006.01)

(31) 

PA200101101; PA200101851; PA200101852

(32) 

2001.07.13; 2001.12.11; 2001.12.11

(33) 

DK

(43) 

2004.06.24

(86) 

PCT/DK2002/000491

(87) 

WO 2003/006449 2003.01.23

(71) 

(73) Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)

(72) 

Бек Соммер Микаэль, Нильсен Оле, Петерсен Ханс, Ахмадиан Халех, Педерсен Хенрик, Бресен Петер (DK), Гайзер Фиона, Ли Джеймс, Кокс Джеффри, Дапремон Оливье (US), Сюте Кристина (FR), Ассенза Себастьян П., Харихаран Шанкар, Наир Уша (US)

(74) 

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСЦИТАЛОПРАМА

(57) 1. Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включающий разделение энантиомеров соединения, выбранного из группы, включающей промежуточные соединения в получении циталопрама, имеющего формулу

отличающийся тем, что указанное разделение энантиомеров выполняют путем получения соединения формулы

где X является галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу разделением оптических изомеров рацемического соединения формулы

где X такой, как определен выше;

с помощью хроматографии и, если X не является цианогруппой, с последующим превращением X в соединении формулы (IV) в цианогруппу и последующим выделением эсциталопрама, или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное разделение оптических изомеров выполняют с применением хиральной неподвижной фазы для хроматографии.

2. Способ по п.1, в котором группа X является бромом.

3. Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемых аддитивных солей, включающий разделение энантиомеров соединения, выбранного из группы, включающей промежуточные соединения в получении циталопрама, имеющего формулу

отличающийся тем, что указанное разделение энантиомеров выполняют путем разделения оптических изомеров соединения формулы

где X является цианогруппой или галогеном либо любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, и Z является гидроксильной или уходящей группой,

с помощью хроматографии с получением соединения формулы

и, если Z является ОН, превращение группы Z в уходящую группу и последующее замыкание цикла полученного соединения формулы (VII), где Z является уходящей группой, с получением соединения формулы

где X такой, как определено выше, и, если X не является цианогруппой, последующее превращение группы X в соединении формулы (IV) в цианогруппу, с последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное оптическое разделение выполняют с применением хиральной неподвижной фазы для хроматографии.

4. Способ по п.3, в котором группа X является циано.

5. Способ по п.3, в котором группа X является бромом.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что хиральная неподвижная фаза включает производное углевода.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что производным углевода является производное полисахарида.

8. Способ по любому из пп.6, 7, отличающийся тем, что производное углевода включает фенилкарбаматные заместители, которые необязательно могут быть замещены одной или более C1-4 алкильными группами, предпочтительно метильными группами.

9. Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное амилозы.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное амилазы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является ChiralpakÔ AD от Daicel Chemical Industries Ltd.

11. Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное целлюлозы.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное целлюлозы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является ChiralcelÔ OD от Daicel Chemical Industries Ltd.

13. Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что производное углевода адсорбировано на силикагеле.

14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что хроматографическое разделение включает непрерывный хроматографический процесс, а именно методику имитированного подвижного слоя.

15. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (III), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (IV) с CuCN с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом или CF3-(CF2)n-SO2-O-, где n равно 0-8, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с источником цианида в присутствии палладиевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с источником цианида в присутствии никелевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Промежуточное соединение формулы

где Z такой, как определено в п.1, или его соль.

19. Промежуточное соединение формулы

или его соль.



наверх