Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2011

  

(11) 

014754 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200800392

(22) 

2006.08.04

(51) 

C07D 491/22 (2006.01)
C07D 471/14
(2006.01)
A61K 31/4745
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

0508365

(32) 

2005.08.05

(33) 

FR

(43) 

2008.08.29

(86) 

PCT/FR2006/001900

(87) 

WO 2007/017584 2007.02.15

(71) 

(73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)

(72) 

Лавьей Жильбер, Отефайе Патрик, Пьерр Ален, Хикман Джон, Леонс Стефан (FR)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ

(57) 1. Соединения формулы (I)

в которой Alk представляет собой алкильную группу,

R1, R2, R3, R4и R5 независимо выбирают из атома водорода, алкильной группы, циклоалкильной группы и группы -(CH2)p-NRaRb, где р представляет собой целое число от 0 до 6 и Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидильную группу,

или две смежные группы из R2, R3, R4 и R5вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -T-(CRcRd)t-T'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода; Rc и Rd, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; t представляет собой целое число от 1 до 3 включительно;

R80 и R90 независимо представляют собой атом водорода,

R81 и R91 независимо представляют собой атом водорода или две геминальные группы (R80 и R81) и/или (R90 и R91) вместе образуют оксогруппу,

X и X' представляют собой атом кислорода,

Alk' представляет собой алкиленовую цепь,

G представляет собой группу NR6R7, где

R6 и R7вместе с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу или 5-11-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу где

Y представляет собой СН2 группу и

R8 представляет собой атом водорода,

их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

и подразумевается, что

термин ²алкил² обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

термин ²алкилен² обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

термин ²галоген² обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода,

термин ²циклоалкил² обозначает моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 11 атомов углерода и необязательно являющуюся ненасыщенной с одной или двумя ненасыщенными связями.

2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Alk представляет собой этильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R80 и R81 вместе образуют оксогруппу, или где R90 и R91 вместе образуют оксогруппу, или где R80 и R81, a также R90 и R91 образуют две оксогруппы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R5 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R2, R3и R4 выбирают из атома водорода, алкильной группы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R3 и R4вместе образуют метилендиокси или этилендиоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

7. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

8. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R1 представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

9. Соединения формулы (I) по п.1, в которых G представляет собой группу NR6R7, где R6 и R7вместе с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу в которой Y представляет собой группу СН2 и R8представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13-метил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7H-циклопента[6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-7-ил 3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илпропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765

где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I),

в котором гидроксигруппу в положении C7 превращают в Х"Н, где X" представляет собой SH, амино или алкиламиногруппу, получая соединение формулы (III)

где Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 и R91 имеют значения, указанные для формулы (I), и X" имеет значения, указанные выше, где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV)

где G, Alk' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и gp представляет собой уходящую группу, такую как Hal, ОН, SH, NR'R" или OC(O)R', где R' и R" представляют собой алкильные группы, получая соединение формулы (I),

и подразумевается, что реакционноспособные группы, находящиеся в R80, R81, R90 и R91, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой подходящий промежуток времени, где соединения формулы (I)

могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки,

разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения,

превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

14. Соединения формулы (III')

где Alk представляет собой алкильную группу,

R1, R2, R3, R4и R5 независимо выбирают из атома водорода, алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы и группы -(CH2)p-NRaRb, где р представляет собой целое число от 0 до 6, Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидильную группу, и по меньшей мере две смежные группы из R2, R3, R4 и R5вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -T-(CRcRd)t-T'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода; Rc и Rd, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; t представляет собой целое число от 1 до 3 включительно; и подразумевается, что по меньшей мере одна из двух групп Rc или Rd представляет собой атом галогена, когда Т и Т' каждый представляет собой атом кислорода,

R80 и R90 независимо представляют собой атом водорода,

R81 и R91 независимо представляют собой атом водорода, или две геминальные группы (R80 и R81) и/или (R90 и R91) вместе образуют оксогруппу,

X представляет собой атом кислорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-12, отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-12, используемый при приготовлении лекарственных средств для лечения злокачественных заболеваний.



наверх