Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 1´2011

  

(11) 

014717 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200870461

(22) 

2007.04.19

(51) 

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/04
(2006.01)
C07D 405/14
(2006.01)
C07D 409/14
(2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
A61P 3/00
(2006.01)
A61K 31/4015
(2006.01)

(31) 

60/745,321

(32) 

2006.04.21

(33) 

US

(43) 

2009.04.28

(86) 

PCT/US2007/066907

(87) 

WO 2007/124329 2007.11.01

(71) 

(73) ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)

(72) 

Гюнтер Ребекка Линн, Мэбри Томас Эдвард, Саеед Ашраф, Снайдер Нэнси Джун, Уоллэйс Оуэн Брендан, Сюй Яньпин (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ЛАКТАМА ЦИКЛОГЕКСИЛИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-БЕТА-ГИДРОКСИСТЕРОИД ДЕГИДРОГЕНАЗЫ 1

(57) 1. Соединение, структура которого представлена формулой

в которой R1 представляет собой -Н, -галоген, -О-СН3(необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена) или -СН3 (необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена);

R2 представляет собой -Н, -галоген, -О-СН3(необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена) или -СН3 (необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена);

R3 представляет собой -Н или -галоген;

R4 представляет собой -ОН, галоген, циано, -(C1-C4)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена), (C16)алкокси (необязательно, имеющий в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена), -SCF3, -C(О)O(C1-C4)алкил, -(С3-C8)циклоалкил,
-О-фенил-С(O)O-(C1-C4)алкил, -СН2-фенил, -NHSO2-(C14)алкил, -NHSO2-фенил(R21)(R21), -(C1-C4)алкил-С(О)N(R10)(R11),

в которых пунктирной линией обозначено положение присоединения R4;

R5 представляет собой -Н, -галоген, -(C1-C4)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C1-C4)алкил, -С(О)-(C1-C4)алкил, -О-(С14)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), -SO2-(C1-C4)алкил, -N(R8)(R8),

в которых пунктирной линией обозначено положение присоединения R5;

где m имеет значение 1, 2 или 3;

n имеет значение 0, 1 или 2, и если n равен 0, то "(СН2)n" представляет собой связь;

R6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C1-C4)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R7 представляет собой -Н, -галоген или -(C1-C4)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C16)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), -С(О)(C16)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), -С(О)-(С38)циклоалкил, -S(O2)-(С38)циклоалкил или -S(О2)-(C13)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R9 представляет собой -Н или -галоген;

каждый из R10 и R11 независимо представляет собой -Н или -(С14)алкил или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;

R20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(C13)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(C13)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(C1-C6)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

R23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C14)алкил или -С(О)О-(С14)алкил;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1, структура которого представлена формулой

в которой R0 представляет собой

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 и R2 представляют собой хлор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R3 представляет собой водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

5. Соединение по любому из пп.2-4, в котором R0 представляет собой или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

6. Соединение по любому из пп.2-4, в котором R0 представляет собой или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R4 представляет собой и R7 представляет собой водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R4 представляет собой и R6 представляет собой водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R5 представляет собой и R8 представляет собой -(C13)алкил (необязательно, имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R5 представляет собой хлор или фтор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R5 представляет собой фтор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(3,5-дихлор-4'-морфолин-4-илбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[R]-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензоимидазол-5-ил)-3-(3,5,4'-трихлорбифенил-4-илметил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты;

3-(4-бензофуран-5-ил-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-4'-морфолин-4-илметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[2,6-дихлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)-3-(3,5,3'-трихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)пирролидин-2-он;

3-(3,5,2',4'-тетрахлорбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-3'-метилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-4'-метилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-3'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(4'-трет-бутил-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-4'-изопропоксибифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[2,6-дихлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-(3,5-дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[3,5-дихлор-4'-(4-этилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[R]-4-(4-фторфенил-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензимидазол-3-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензоимидазол-5-ил)-3-[R]-2,6-дихлор-4-(4-N,N-диметилсульфонилфенил) фенилпирролидин-2-он;

(R)-3-(3,5-дихлор-4'-пиперидин-1-илбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-(2,6-дихлор-4-циклогекс-1-енилбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-(3,5-дихлор-4'-морфолин-4-илбифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-(3,5-дихлор-4'-диметиламинобифенил-4-илметил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[2,6-дихлор-4-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[2,6-дихлор-4-(2-фтор-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-(4-бензо[b]тиофен-5-ил-2,6-дихлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[2,6-дихлор-4-(1Н-индол-5-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[2,6-дихлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперидин-1-сульфонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

изопропиламид 3',5'-дихлор-4'-[(R)-2-оксо-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-сульфоновой кислоты;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-сульфонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(азитидин-4-сульфонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

3-[R]-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол-5-ил)пирролидин-2-он и

3-(4-бром-2-хлорбензил)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пирролидин-2-он;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

16. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для приготовления лекарственного средства.

18. Промежуточное соединение для приготовления соединения по любому из пп.12, 13 или 14, причем указанное промежуточное соединение представляет собой



наверх