Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013182 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200601219

(22) 

2004.12.23

(51) 

C07D 487/04 (2006.01)
C07D 487/14
(2006.01)
C07D 513/14
(2006.01)
A61K 31/403
(2006.01)
A61K 31/407
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

60/532,252; 11/017,915

(32) 

2003.12.23; 2004.12.22

(33) 

US

(43) 

2006.12.29

(86) 

PCT/US2004/043164

(87) 

WO 2005/063764 2005.07.14

(71) 

(73) СЕФАЛОН, ИНК. (US)

(72) 

Хадкинз Роберт Л., Редди Данду Р., Тао Минг, Андерайнер Теодор Л., Зулли Эллисон Л. (US)

(74) 

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54) 

НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРРОЛОКАРБАЗОЛЫ

(57) 1. Конденсированные пирролокарбазолы формулы I

где

кольцо А вместе с углеродными атомами, к которым оно присоединено, выбирают из

(a) фениленового кольца, в котором от 1 до 3 углеродных атомов могут быть заменены на атомы азота; и

(b) 5-членного ароматического кольца, в котором от 1 до 2 углеродных атомов могут быть заменены на атомы азота;

А1 и А2 независимо выбирают из Н, Н; и группы, в которой А1 и А2 вместе образуют фрагмент, выбранный из =O;

В1 и В2 независимо выбирают из Н, Н; и группы, в которой В1 и В2 вместе образуют фрагмент, выбранный из =O;

при условии, что по меньшей мере одна из пар А1 и А2или В1 и В2 образует =O;

когда А1 и А2, В1 и В2, оба взятые вместе, образуют фрагмент, выбранный из =O, кольцо А не является фениленовым кольцом, в котором 0 атомов углерода замещены атомами азота;

R1 является Н или необязательно замещенным алкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10групп;

R2 выбирают из Н, C(=O)R2a, С (=O) NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного С3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, где указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R2a выбирают из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С6-10арила, OR2b, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2dи О(СН2)pNR2cR2d, где указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R2b выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6алкила, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R2c и R2d, каждый независимо, выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6алкила, или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-13-членный гетероциклоалкил, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10групп;

по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 выбирают из OR14; C(=O)R22; CH=NR26; NR11C(=O)R20; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20; OC(=O)NR11R20; О-(С1-6алкилен)-R24; Z1-(C1-6алкилен)-R23, где Z1 выбирают из CO2, O2C, C(=O), NR11C(=O) и NR11C(=O)O; и (C1-6алкилен)-Z2-(C1-6алкилен)-R23, где Z2 выбирают из O, S(О)у, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(=O)NR11, OC(=O)NR11, NR11C(=O)O;

где указанные алкиленовые группы необязательно замещены от одной до трех R10 группами;

другие R3, R4, R5 или R6 фрагменты могут быть независимо выбраны из Н, R10, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила и необязательно замещенного С2-6алкинила, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

Q выбирают из необязательно замещенного С1-2алкилена, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R10 выбирают из C1-6алкила, С3-10циклоалкила, С3-10спироциклоалкила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-,-S- или -N-, С6-10арилалкокси, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR27AR27B, NO2, OR25, OCF3, =O, =NR25, =N-OR25, =N-N(R25)2, OC(=O)NHR11, O-Si(R16)4, O-тетрагидропиранила, этиленоксида, NR16C(=O)R25, NR16CO2R25, NR16C(=O)NR27AR27B, NHC(=NH)NH2, NR16S(O)2R25, S(O)yR25, CO2R25, C(=O)NR27AR27B, C(=O)R25, CH2OR25, (CH2)POR25, CH=NNR27AR27B, CH=NOR25, CH=NR25, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR27AR27B, P(=O)(OR25)2, OR13 и моносахарида, в котором каждая гидроксильная группа моносахарида независимо или является незамещенной, или заменена на Н, C1-6алкил, С1-6 алкилкарбонилокси или C1-6алкокси;

R11 выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6алкила, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10групп;

R12 выбирают из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С6-10арила, и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R13 является остатком аминокислоты после удаления гидроксильного фрагмента из ее карбоксильной группы;

R14 является необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, b котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R15 является необязательно замещенным C1-6алкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10групп;

R16 является Н или C1-6алкилом;

R17 выбирают из необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С6-10арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R18 выбирают из Н, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С6-10арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R19 выбирают из необязательно замещенного С3-10циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -О-, -S- или -N-, и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R20 выбирают из замещенного С6-10арила, замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R21 выбирают из замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, замещенного С6-10арила, замещенного С7-10арилалкила, замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R22 выбирают из замещенного С6-10арила и замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R23 выбирают из необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного С6-10арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR18, SOR17, SO2R18, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN (R11)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, С(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR17, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17 и C(=O)R18, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R24 выбирают из необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С6-10арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С3-10циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, CN, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR19, SOR17, SO2R18, CHOH(CH2)pN(R11)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, С(=O)N(R18)2, C(=O)NR27AR27B, C(=O)NR11R28, С(=O)NR18OR18, С(=O)NR11N(R11)2, C(=O)NR11(алкилен)NR27AR27B, CO2R18, OCOR17, ОС(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17, C(=O)NR11R18 и C(=O)R18, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R25 является Н, C1-6алкилом, С6-10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, С6-10циклоалкилом или 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-;

R26 выбирают из необязательно замещенного С3-10циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;

R27A и R27B, каждый независимо, выбирают из Н и C1-6алкила, или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-13-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в котором указанные необязательные заместители выбирают из C1-6ал­кила, С6-10арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-,
-S- или -N-;

R28 является необязательно замещенным С7-18арилалкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10групп;

р выбирают независимо из 1, 2, 3 и 4;

у выбирают независимо из 0, 1 и 2; и

при условии что,

когда А1, А2 являются =O; В1, В2являются независимо Н или ОН, или В1, В2 объединяются с образованием =O; кольца А и В каждое является фениленом; Q является CH-Raи одbн из R2или Ra является Н и другjq необязательно замещен

где W необязательно замещен С1алкилом или NR27AR27B; тогда любой из R3, R4, R5 и R6 не может включать OR14 или О-(алкилен)-R24; и

их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором кольцо А является фениленом.

3. Соединение по п.1, в котором кольцо А является 5-членным ароматическим кольцом, содержащим один или два атома азота.

4. Соединение по п.3, в котором кольцо А является пиразолиленом.

5. Соединение по п.1, в котором R1 является Н или C1-6алкилом.

6. Соединение по п.1, в котором R2 является Н, необязательно замещенным C1-6алкилом, необязательно замещенным С2-6алкенилом, необязательно замещенным С2-6алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом.

7. Соединение по п.6, в котором R2 является Н или необязательно замещенным алкилом.

8. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 является OR14; C(=O)R22; NR11C(=O)R20; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20 или ОС(=O)NR11R20.

9. Соединение по п.1, в котором R14 является бензоксазолилом, бензотиазолилом, пиримидилом, пиразинилом или триазинилом; R22является 5-членной гетероарильной группой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; R20 является гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; или гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как
-O-, -S- или -N-; R23 является 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; или 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S-или -N-; R24 является 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; и R26 является 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; где каждый из указанных R14, R22, R20, R23, R24 и R26 фрагментов является необязательно замещенным 1-3 R10 группами.

10. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II

11. Соединение по п.10, в котором R2 является Н, C(=O)R2a, С(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенным С1-6алкилом, необязательно замещенным С2-6алкенилом, необязательно замещенным С2-6алкинилом или необязательно замещенным С3-10циклоалкилом.

12. Соединение по п.10, в котором кольцо А является фениленом.

13. Соединение по п.10, в котором кольцо А является пиразолиленом.

14. Соединение по п.13, в котором кольцо А является

15. Соединение по п.13, в котором кольцо А является

16. Соединение по п.10, в котором R1 является Н или C1-6алкилом.

17. Соединение по п.10, в котором Q является СН2СН2.

18. Соединение по п.10, в котором по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 является OR14, где R14является бензоксазолом, бензотиазолом, пиримидином, пиразином или триазином; C(=O)R22, где R22 является 5-членной гетероарильной группой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; NR11C(=O)R20, где R20 является 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S-или -N-; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20, где R20 является 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; или ОС(=O)NR11R20, где R20 является С3-10циклоалкилом, где каждый из указанных R14, R22 и R20 фрагментов необязательно замещен от 1 до 3 R10 группами.

19. Соединение по п.10, имеющее структуру формулы III

где кольцо А является фениленом или пиразолиленом и R1 является Н или алкилом.

20. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы IV

21. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы V

22. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы VI

23. Соединение по пп. 20-22, в котором R2 является Н, C(=O)R2a, С(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенным C1-6алкилом, необязательно замещенным С2-6алкенилом, необязательно замещенным С2-6алкини­лом или необязательно замещенным С3-10 циклоалкилом.

24. Соединение по п.23, в котором R2 является Н или необязательно замещенным C1-6алкилом.

25. Соединение по пп. 20-22, в котором по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 является OR14, где R14является бензоксазолом, бензотиазолом, пиримидином, пиразином или триазином; C(=O)R22, где R22 является 5-членной гетероарильной группой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; NR11C(=O)R20, где R20 является 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20, где R20 является 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-; или ОС(=O)NR11R20, где R20 является С3-10циклоалкилом, где каждый из указанных R14, R22 и R20 фрагментов необязательно замещен от 1 до 3 R10 группами.

26. Соединение по п.25, в котором Q является СН2СН2и R2 является Н или необязательно замещенным C1-6ал­килом.

27. Соединение по п.1, в котором соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

28. Соединение по п.1, в котором соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

*R1 является Н, если не указано иначе

29. Соединение по п.28, в котором соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

30. Соединение по п.1, когда соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

31. Соединение по п.1, когда соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

32. Соединение по п.1, когда соединения выбирают в соответствии со следующей таблицей:

33. Соединение по п.1, когда соединением является

34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

35. Способ лечения заболевания предстательной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

36. Способ по п.35, в котором заболеванием предстательной железы является рак предстательной железы или доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

37. Способ лечения ангиогенного заболевания, содержащий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

38. Способ по п.37, в котором ангиогенное заболевание выбирают из группы, состоящей из рака солидных опухолей, гематологических опухолей, дистрофии желтого пятна, ретролетальной фиброплазии, диабетической ретинопатии, ревматоидного артрита, псориаза, эндометриоза и рестеноза.

39. Способ лечения патологического расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

40. Способ по п.39, в котором патологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из неоплазии, хронического артрита, фиброза легких, миелофиброза, аномального заживления ран и атеросклероза.

41. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

42. Способ по п.41, в котором нейродегенеративным заболеванием или расстройством является болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, ишемия, болезнь Хантингтона, ВИЧ деменция, эпилепсия, рассеянный склероз, периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией, периферическая нейропатия, связанная с ВИЧ периферическая нейропатия или травма головного или спинного мозга.

43. Способ лечения множественной миеломы или лейкоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

44. Способ по п.43, в котором лейкозом является острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз или хронический лимфолейкоз.



наверх