Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013158 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200701689

(22) 

2005.12.29

(51) 

C07J 71/00 (2006.01)
A61K 31/58
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31) 

265/DEL/2005

(32) 

2005.02.09

(33) 

IN

(43) 

2008.02.28

(86) 

PCT/IN2005/000445

(87) 

WO 2006/085334 2006.08.17

(71) 

(73) ДАБУР ФАРМА ЛИМИТЕД (IN)

(72) 

Мукерджи Рама, Сривастава Санджай Кумар, Сиддикуи Мохаммад Джамшед Ахмед, Джагги Ману, Сингх Ану Т., Вардхан Ананд, Синг Манодж Кумар, Раджендран Правин, Джаджу Хемант Кумар, Бурман Ананд К., Кумар Вивек, Рани Нидхи, Агарвал Шив Кумар (IN)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R представляет собой С(=СН2)CH3 или СН(СН3)2; R2 представляет собой -ОН или замещенный амин, где заместители выбирают из СН2СООН, CH2CO2CH3, C6H5CF3, C6H4OCF3, циклопропана и циклопентана; R3и R4 представляют собой водород или фенил при условии, что оба независимо не означают водород или алкил, или R3 и R4, соединенные вместе, образуют фенильное кольцо, необязательно замещенное группой X, где X выбирают из водорода, галогена, алкила и алкокси; Y означает N или О и R1 отсутствует, когда Y является О; и R1 означает водород, алкил или фенилалкил, когда Y является N.

2. Соединение по п.1, где R означает С(=СН2)СН3; Y является N; R1 означает водород; R2 означает ОН; R3и R4 соединены вместе с образованием фенильного кольца, которое замещается группой X; и X означает галоген.

3. Соединение по п.1, где R означает С(=СН2)СН3; Y означает N; R1 означает водород; R2 означает
-NHCH2COOH; R3 и R4 соединены вместе с образованием фенильного кольца, которое замещается группой X; и X означает водород.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение формулы (I) выбирают из

5. Способ получения соединения формулы (I)

где R представляет собой С(=СН2)СН3 или СН(СН3)2; R2 представляет собой -ОН или замещенный амин, где заместители выбирают из СН2СООН, CH2CO2CH3, C6H5CF3, C6H4OCF3, циклопропана и циклопентана; R3 и R4 представляют собой водород или фенил при условии, что оба независимо не означают водород или алкил, или R3 и R4, соединенные вместе, образуют фенильное кольцо, необязательно замещенное группой X, где X выбирают из водорода, галогена, алкила и алкокси; Y означает N или О и R1 отсутствует, когда Y является О; и R1 означает водород, алкил или фенилалкил, включающий взаимодействие бетулоновой кислоты или 20,29-дигидробетулоновой кислоты, представленной формулами (IV) и (V)

с соответствующим гидразином или его хлористо-водородной солью и кислотным катализатором в присутствии C1-C4 спирта в качестве растворителя.

6. Способ получения соединения формулы (I)

где X означает H, Y означает О, R означает С(=СН2)СН3 или СН(СН3)2, R1 отсутствует, R2 является ОН, R3 и R4соединены вместе с образованием Ph,

включающий взаимодействие бетулоновой кислоты формулы (IV) или 20,29-дигидробетулоновой кислоты формулы (V)

с соответствующим О-фенилгидроксиламином или с его хлористо-водородной солью.

7. Способ по п.6, где указанную реакцию осуществляют в присутствии или в отсутствии хлористо-водородной кислоты и в присутствии подходящих растворителей, выбранных из этанола, метанола и изопропанола, при температуре, колеблющейся от 0 до 100°С.

8. Способ получения соединения формулы (I)

где X отсутствует; Y означает N; R означает СН(CH3)2; R1 означает C6H5CH2; R2означает ОН и R3 и R4 означают водород или фенил, включающий взаимодействие бетулоновой кислоты формулы (IV)

с соответствующими аминами и соответствующими b-нитростиролами.

9. Способ по п.8, где указанную реакцию осуществляют в присутствии или в отсутствии паратолуолсульфокислоты и в отсутствие или в присутствии молекулярных сит, и в присутствии подходящего растворителя, например этанола, метанола и изопропанола, при температуре, колеблющейся от 0 до 100°С.

10. Способ получения соединения формулы

где X означает водород, галоген, алкил или алкокси; R представляет собой С(=СН2)СН3 или СН(СН3)2, включающий взаимодействие соединения формулы (14)

где X означает водород, галоген, алкил или алкокси; R представляет собой С(=СН2)CH3 или СН(CH3)2, с оксалилхлоридом.

11. Способ по п.10, где указанную реакцию осуществляют в присутствии или в отсутствии растворителя при температуре, колеблющейся от 0°С до комнатной температуры.

12. Способ получения соединения формулы (I)

где X означает Н или 5'-Cl; Y означает N; R означает С(=CH2)CH3; R1 означает Н, при условии, когда X означает Н, R2 означает -NHCH2CO2CH3 или -NHCH2CO2H; и R3 и R4 соединены вместе с образованием Ph; включающий взаимодействие соединения (20)

где X означает Н; Y означает N; R представляет собой С(=СН2)СН3или СН(СН3)2; R1 означает Н; R2 означает Cl; R3 и R4 соединены вместе с образованием Ph; с подходящими аминами.

13. Способ по п.12, где реакцию осуществляют в присутствии подходящих растворителей, выбранных из метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, ацетона и простого эфира, при температуре, колеблющейся от 0 до 100°С.

14. Способ получения соединения формулы (I)

где X означает Н или 5'-Cl; Y означает N; R является С(=СН2)CH3; R1 является Н; R2 означает -NHCH2CO2H и R3 и R4 соединены вместе с образованием Ph, включающий взаимодействие соединения формулы (21) или (23)

где X, Y, R, R1, R3 и R4определены выше и R2 означает -NHCH2CO2CH3, с водным раствором гидроксида натрия.

15. Способ по п.14, где указанную реакцию осуществляют в присутствии подходящих растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этанола и метанола, при температуре, колеблющейся от 0 до 100°С.

16. Способ получения соединения формулы (I)

где X означает 5'-Cl или Н, Y означает N; R является С(=СН2)СН3; R1 является C6H5CH2; R2означает
-NHCH2CO2H и R3 и R4 соединены вместе с образованием Ph, включающий взаимодействие соединения (21) или (23)

где X, Y, R, R1, R3 и R4определены выше, и R2 означает -NHCH2CO2CH3; с бензилбромидом и гидразидом натрия соответственно.

17. Способ по п.16, где реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как гексаметилфосфорамид, при температуре, колеблющейся от 0°С до комнатной температуры.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 в присутствии подходящего фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или разбавителя, для лечения рака.

19. Способ лечения рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, как определено в п.18.



наверх