Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013123 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200702231

(22) 

2006.04.13

(51) 

A61P 25/28 (2006.01)
A61K 31/00
(2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)

(31) 

60/670,856

(32) 

2005.04.13

(33) 

US

(43) 

2008.04.28

(86) 

PCT/IB2006/003873

(87) 

WO 2007/063418 2007.06.07

(71) 

(73) НЬЮРЭКСОН, ИНК. (CA)

(72) 

Мэддафорд Шон, Рамно Джайлялль, Ракхит Суман, Пэтман Джоанн, Рентон Пол, Аннеди Субхаш К. (CA)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАНИЯ NOS

(57) 1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R1 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

R2 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил или необязательно замещенный C1-4-алкарил;

R3 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С4-8-циклоалкенил, необязательно замещенный мостиковый С2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из R4 и R7 представляет собой Н;

R5 представляет собой Н, R5AC(NH)NH(СН2)r5или R5BNHC(S)NH(CH2)r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2,

R5A представляет собой, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; R5B представляет собой необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R6 представляет собой Н или R6AC(NH)NH(CH2)r6или R6BNHC(S)NH(CH2)r6, где r6 равен целому числу от 0 до 2, R6A представляет собой необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

R6B представляет собой необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

где один, но не оба, из R5 и R6 представляет собой Н, и где необязательные заместители для алкила выбраны из (1) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оила; (15) гидроксила; (16) N-защищенного амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (21) тиола; (22)
-CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (23) -C(O)NRBRC, где каждый из RB и RC независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (24) -SO2RD, где RDвыбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (25) -SO2NRERF, где каждый RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; и (26) -NRGRH, где каждый RG и RH независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода, и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу;

необязательные заместители для арила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) -(CH2)qCO2RA, где q является целым числом от нуля до четырех и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(CH2)qCONRBRC, где q является целым числом от нуля до четырех и где RB и RCнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН2)qSO2RD, где q является целым числом от нуля до четырех и где RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН2)qSO2NRERF, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RE и RFнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)qNRGRH, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RG и RHнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; необязательные заместители для циклоалкила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) -(СН2)qCO2RA, где q является целым числом от нуля до четырех и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН2)qCONRBRC, где q является целым числом от нуля до четырех и где RB и RCнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37)
-(СН2)qSO2RD, где q является целым числом от нуля до четырех и где RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38)
-(СН2)qSO2NRERF, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RE и RFнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)qNRGRH, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RG и RHнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) клоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и

необязательные заместители для гетероциклила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарил, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35)
-(СН2)qCO2RA, где q является целым числом от нуля до четырех, и RA выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36)
-(СН2)qCONRBRC, где q является целым числом от нуля до четырех и где RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН2)qSO2RD, где q является целым числом от нуля до четырех и где RD выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН2)qSO2NRERF, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RE и RFнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН2)qNRGRH, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый RG и RHнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и

необязательные заместители для циклоалкенила выбраны из (1) амино; (2) N-защищенного амино; (3) C1-6-алкиламино; и (4) C1-6-диалкиламино.

2. Соединение по п.1, где

R1 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C1-4-алкарил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

R2 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил или необязательно замещенный C1-4-алкарил;

R3 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из R4 и R7 представляет собой Н;

R5 представляет собой Н или R5AC(NH)NH(CH2)r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2,

R5A представляет собой необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R6 представляет собой Н или R6AC(NH)NH(СН2)r6, где r6 равен целому числу от 0 до 2,

R6A представляет собой необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

3. Соединение по п.1 или 2, где R5A представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.

4. Соединение по п.1 или 2, где R6A представляет собой метил, фторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.

5. Соединение по п.1 или 2, где один или несколько заместителей из числа R1, R2 и R3не являются Н.

6. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (CH2)m1X1, где X1 выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R1A и R1B представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

каждый из R1C и R1D представляет собой независимо Н, ОН, CO2R1E или NR1FR1G, где каждый из R1E, R1F и R1G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или R1Cи R1D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z1 представляет собой NR1H, NC(O)R1H, NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O) или S(O)2, где R1H представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

m1 равен целому числу от 2 до 6;

n1 равен целому числу от 1 до 4;

p1 равен целому числу от 0 до 2 и

q1 равен целому числу от 0 до 5.

7. Соединение по п.1 или 2, где R3 представляет собой (CH2)m3X3, где X3 выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R3A и R3B представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

каждый из R3C и R3D представляет собой независимо Н, ОН, CO2R3E или NR3FR3G, где каждый из R3E, R3F и R3G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или R3Cи R3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z3 представляет собой NR3H, NC(O)R3H, NC(O)OR3H, NC(O)NHR3H, NC(S)R3H, NC(S)NHR3H, NS(O)2R3H, O, S, S(O) или S(O)2, где R3H представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

8. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (CH2)m3X1, где X1 выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R3C и R3D представляет собой независимо Н, ОН, CO2R3E или NR3FR3G, где каждый из R3E, R3F и R3G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С1-4-алкгетероциклил, или R3Cи R3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z3 представляет собой NC(NH)R3H, где R3Hпредставляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

9. Соединение по п.1 или 2, где R3 представляет собой (CH2)m3X3, где X3 выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R3C и R3D представляет собой независимо Н, ОН, CO2R3E или NR3FR3G, где каждый из R3E, R3F и R3G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, или R3Cи R3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z3 представляет собой NC(NH)R3H, где R3Hпредставляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

10. Соединение по п.6, где R2 представляет собой

где каждый из R2J2, R2J3, R2J4, R2J5и R2J6 представляет собой независимо С1-6-алкил; ОН; C1-6-алкокси; SH; C1-6-тиоалкокси; галоген; NO2; CN; CF3; OCF3; NR2JaR2Jb, где каждый из R2Jaи R2Jb представляет собой независимо Н или C1-6-алкил; C(O)R2Jc, где R2Jc представляет собой Н или C1-6-алкил; CO2R2Jd, где R2Jd представляет собой Н или C1-6-алкил; тетразолил; С(О)NR2JeR2Jf, где каждый из R2Jeи R2Jf представляет собой независимо Н или C1-6-алкил; OC(O)R2Jg, где R2Jg представляет собой C1-6-алкил; NHC(O)R2Jh, где R2Jh представляет собой Н или C1-6-алкил; SO3H; S(O)2NR2JiR2Jj, где каждый из R2Ji и R2Jj представляет собой независимо Н или C1-6-алкил; S(O)R2Jk, где R2Jk представляет собой C1-6-алкил; и S(O)2R2Jl, где R2Jl представляет собой C1-6-алкил.

11. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение выбирают из группы, включающей 2-этил-1-(1Н-индол-5-ил)изотиомочевину; N-(1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксамидин; N-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; 1-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]-2-этилизотиомочевину; N-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-(1-фенетил-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-(1-{2-[2-(4-бромфенил)этиламино]этил}-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; (+)-N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; (-)-N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; N-[1-(1-метилазепан-4-ил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин и N-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин.

12. Соединение по п.1, где R1 или R3представляет собой

где Z представляет собой NRX, RXпредставляет собой Н или C1-6-алкил, о равен целому числу от 0 до 3, р равен целому числу от 1 до 2, q равен целому числу от 0 до 2, r равен целому числу от 0 до 1, s равен целому числу от 1 до 3, u равен целому числу от 0 до 1 и t равен целому числу от 5 до 7, где указанный заместитель R1 или R3содержит 0-6 двойных углерод-углеродных связей или 0-1 двойную связь углерод-азот.

13. Соединение по п.1, где указанное соединение селективно ингибирует нейронную синтазу оксида азота (nNOS) относительно эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) или индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS).

14. Соединение по п.12, где указанное соединение селективно ингибирует nNOS относительно как eNOS, так и iNOS.

15. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу

где X представляет собой О или S.

16. Соединение по пп.1 или 2, имеющее формулу

где X представляет собой О или S.

17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый наполнитель.

20. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения по п.1, для лечения состояния, вызванного действием синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего, в частности человека.

21. Лекарственное средство по п.20, где указанное состояние представляет собой мигрень (с предвестником припадка или без него), головную боль типа хронического напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, невропатическую боль, постинсультную боль, хроническую головную боль, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, тригеминальную невралгию, диабетическую нефропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с CABG, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИД, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ALS, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидом, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания или психоз, в частности, где указанное состояние представляет собой удар, повреждение, вызванное реперфузией, нейродегенерацию, травму головы, неврологическое повреждение, ассоциированное с CABG, мигрень (с предвестником припадка или без него), мигрень с аллодинией, головную боль типа хронического напряжения, невропатическую боль, постинсультную боль, гипералгезию, вызванную опиоидами, или хроническую боль.

22. Лекарственное средство по п.20, где указанное соединение представляет собой 3,5-замещенный индол, и указанное состояние представляет собой мигрень или головную боль типа хронического напряжения.

23. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее опиоид, который, в частности, представляет собой алфентанил, буторфанол, бупренорфин, декстроморамид, дезоцин, декстропропоксифен, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, лоперамид, леворфанол, левометадон, меперидин, мептазинол, метадон, морфин, морфин-6-глюкуронид, налбуфин, налоксон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пиритрамид, пропоксилфен, ремифентанил, сулфентанил, тилидин или трамадол.

24. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антидепрессант.

25. Лекарственное средство по п.24, где указанный антидепрессант представляет собой

(а) селективный ингибитор повторного поглощения серотонина, в частности, где указанный селективный ингибитор повторного поглощения серотонина представляет собой циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или сертралин;

(b) ингибитор повторного поглощения норэпинефрина, в частности, где указанный ингибитор повторного поглощения норэпинефрина представляет собой амитриптилин, дезметиламитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, импрамина оксид, тримипрамин; адиназолам, амилтриптилиноксид, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, аминептин, бутриптилин, демексиптилин, дибензепин, диметакрин, дотиэпин, флуацизин, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, норклолипрамин, ноксиптилин, опипрамол, перлапин, пизотилин, пропизепин, хинупрамин, ребоксетин или тианептин;

(c) селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина, в частности, где селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина представляет собой атомоксетин, бупропион, ребоксетин или томоксетин;

(d) двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина, в частности, где указанный двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина представляет собой дулоксетин, милнаципран, миртазапин, нефазодон или венлафаксин;

(e) ингибитор моноаминоксидазы, в частности, где указанный ингибитор моноаминоксидазы представляет собой амифламин, ипрониазид, изокарбоксазид, М-3-РРС (Draxis), моклобемид, паргилин, фенелзин, транилципромин или ваноксерин;

(f) обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А, в частности, где указанный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А представляет собой базинаприн, бефлоксатон, брофаромин, цимоксатон или клоргилин;

(g) трициклическое соединение, в частности, где указанное трициклическое соединение представляет собой амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин или тримипрамин;

(h) адиназолам, алапроклат, аминептин, сочетание амитриптилин/хлордиазэпоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиэпин, дроксидопа, энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литий, литоксетин; лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монтирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифенсин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сульбутиамин, сульпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тразодон, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, вилоксазин, виквалин, зимелидин или зометрапин.

26. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиэпилептическое средство, в частности, где указанное антиэпилептическое средство представляет собой карбамазепин, флупиртин, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, фенитоин, ретигабин, топирамат или вальпроат.

27. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), в частности, где указанное NSAID представляет собой ацеметацин, аспирин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунизал, этензамид, этофенамат, эторикоксиб, фенопрофен, флуфенаминовую кислоту, флурбипрофен, лоназолак, лорноксикам, ибупрофен, индометацин, изоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, нифлумовую кислоту, сулиндак, толметин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенидин, фенилбутазон, пироксикам, пропацетамол, пропифеназон, рофекоксиб, салициламид, супрофен, тиапрофеновую кислоту, теноксикам, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он).

28. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиаритмическое средство, антагонист GABA-B или агонист альфа-2-адренергического рецептора.

29. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее агонист 5HT1B/1D серотонина, в частности, где указанный агонист 5HT1B/1Dсеротонина представляет собой элетриптан, фловатриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан.

30. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист N-метил-D-аспартата, в частности, где указанный антагонист N-метил-D-аспартата представляет собой амантадин; аптиганель; безонпродил; будипин; конантокин G; делуцемин; дексанабинол; декстрометорфан; декстропропоксифен; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; каитоцефалин; кетамин; кетобемидон; ланицемин; ликостинел; мидафотел; мемантин; D-метадон; D-морфин; милнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; сульфазоцин; FPL-12495 (метаболит рацемида); топирамат; (aR)-a-амино-5-хлор-1-(фосфонометил)-1Н-бензимидазол-2-пропановую кислоту; 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту; [5-(аминометил)-2-[[[(5S)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-1Н,5Н-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-ил]ацетил]амино]фенокси]уксусную кислоту; a-амино-2-(2-фосфоноэтил)циклогексанпропановую кислоту; a-амино-4-(фосфонометил)бензолуксусную кислоту; (3E)-2-амино-4-(фосфонометил)-3-гептеновую кислоту; 3-[(1E)-2-карбокси-2-фенилэтенил]-4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; соль 8-хлор-2,3-дигидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,4-дион-5-оксида 2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3-(метилтио)фенил]гуанидин; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3-(R)-метилсульфинил]фенил]гуанидин; 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-2,3-диоксо-1Н-индено[1,2-b]пиразин-9-уксусную кислоту; 7-хлортиокинуреновую кислоту; (3S,4aR,6S,8aR)-декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-[3-(метоксиметил)-5-(3-пиридинил)-4-Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-хиноксалиндион; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)метил]-1Н-ин­дол-2-карбоновую кислоту; (2R,4S)-рел-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-[[(фениламино)карбонил]амино]-2-хинолинкарбоновую кислоту; (3R,4S)-рел-3,4-дигидро-3-[4-гидрокси-4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-2Н-1-бензопиран-4,7-диол; 2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]ацетамид; 1,4-дигидро-6-метил-5-[(метиламино) метил]-7-нитро-2,3-хиноксалиндион; [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфоновую кислоту; (2R, 6S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3-[(2S)-2-метоксипропил]-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2-гидрокси-5-[[(пентафторфенил)метил]амино]бензойную кислоту; 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-[(4-метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4-(фенилметил)пиперидин; 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин; 3-(фосфонометил)-L-фенилаланин или 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-N-фенил-1Н,5Н-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-ацетамид.

31. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист холецистокинина В или антагонист вещества Р.

32. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее противовоспалительное соединение, в частности, где указанное противовоспалительное соединение представляет собой аспирин, целекоксиб, кортизон, деракоксиб, дифлунизал, эторикоксиб, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, преднизолон, сулиндак, толметин, пироксикам, мефенамовую кислоту, мелоксикам, фенилбутазон, рофекоксиб, супрофен, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил] метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он.

33. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее DHP-чувствительный антагонист кальциевых каналов L-типа, омега-конотоксинчувствительный антагонист кальциевых каналов N-типа, антагонист кальциевых каналов P/Q-типа, антагонист аденозинкиназы, агонист аденозинового рецептора A1, антагонист аденозинового рецептора А, агонист аденозинового рецептора A3, ингибитор аденозиндеаминазы, ингибитор переноса аденозиннуклеозида, агонист ваниллоидного рецептора VR1, агонист СВ1/СВ2 каннабиноида, антагонист рецептора АМРА, антагонист каинатного рецептора, блокатор натриевых каналов, агонист никотинацетилхолиновых рецепторов, средство, открывающее калиевые каналы KATP, калиевые каналы Kv1.4, активированные Са2+ калиевые каналы, калиевые каналы SK, калиевые каналы BK, калиевые каналы IK или калиевые каналы KCNQ2/3, антагонист M3 мускарина, агонист M1 мускарина или частичный агонист/антагонист М2/M3 мускарина, или антиоксидант.

34. Соединение по п.15, где X представляет собой S.

35. Соединение по п.16, где X представляет собой S.

36. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.1, где R5 представляет собой R5AC(NH)NH(CH2)r5или R5BNHC(S)NH(CH2)r5; R6, R2и R1 представляют собой Н; и R3 представляет собой (CH2)m3X3.

38. Соединение по п.1, где R5B представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси.

39. Соединение по п.1, где R6Bпредставляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол или 4-изотиазол.



наверх