Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013108 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200702200

(22) 

2006.04.19

(51) 

C07D 495/04 (2006.01)
A61P 11/00
(2006.01)
A61K 31/519
(2006.01)

(31) 

10 2005 019 201.7

(32) 

2005.04.21

(33) 

DE

(43) 

2008.04.28

(86) 

PCT/EP2006/061680

(87) 

WO 2006/111549 2006.10.26

(71) 

(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

(72) 

Пузе Паскаль, Хёнке Кристоф, Мартирес Домник, Николаус Петер, Юнг Биргит (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

ДИГИДРОТИЕНОПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) 1. Соединения формулы 1

в которой

X обозначает S, SO или SO2,

R1 обозначает Н,

R2 обозначает Н или необязательно одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, необязательно имеющий один или несколько внутренних мостиков моно- либо бициклический C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, ароматический или неароматический C3-C10 гетероцикл, бициклическую систему и сконденсированный с C3-C10 гетероциклом C6-C10 арил,

либо NR1R2 вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими остатками, выбранными из C1-C4 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, линейного или разветвленного C1-C6 алканола и оксогруппы,

R3 обозначает одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей C6-C10 гетероцикл, C3-C7 циклоалкил, C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C5-C10 гетероарил-C1-C6 алкилен и конденсированную бициклическую систему, которая необязательно может содержать 1-4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, О и S,

либо R3 обозначает необязательно замещенный фенил,

либо R3 обозначает группу COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8 или SO2R3.8, где

R3.7 представляет собой Н, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил или C6-C10 арил, а

R3.8 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7 циклоалкил или остаток, выбранный из группы, включающей C6-C10 арил, C3-C10 гетероцикл и бициклическую систему, и необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, NR3.8.1R3.8.2, C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, где

R3.8.1 обозначает Н, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, а

R3.8.2 обозначает Н, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил,

R4 обозначает Н,

R5 обозначает Н,

R6 обозначает Н,

R7 обозначает Н или ОН,

R8 обозначает Н или ОН,

либо R7 и R8 совместно образуют оксогруппу,

где каждый гетероарил, если не определено иначе, представляет собой 5-6-членный моноцикл или 5-10-членный бицикл и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,

где каждый гетероциклил, если не определено иначе, представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,

где каждое бициклическое кольцо, если не определено иначе, представляет собой 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

где каждое гетероциклическое спироконденсированное кольцо, если не определено иначе, представляет собой 5-10-членное спироциклическое кольцо, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

2. Соединения формулы 1 по п.1, в которых

X обозначает S, SO или SO2,

R1 обозначает Н,

R2 обозначает Н или C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 галоалкил, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1, CONR2.1R2.2, необязательно замещенный С14 алкилом или оксогруппой C3-C7 циклоалкил, необязательно замещенный С14 алкилом, оксогруппой, ОН или галогеном ароматический или неароматический гетероцикл, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или оксогруппой C6-C10 арил и сконденсированный с C5-C6 гетероциклом C6-C10 арил, при этом такая конденсированная кольцевая система необязательно может быть замещена C1-C4 алкилом или оксогруппой, где

R2.1 представляет собой Н или C1-C4 алкил, который необязательно замещен необязательно замещенным C3-C7 циклоалкилом, необязательно замещенным C3-C10 гетероциклом или необязательно замещенным C6-C10 арилом, а

R2.2 представляет собой Н или C1-C6 алкил,

либо R2 обозначает остаток, выбранный из необязательно имеющего один или несколько внутренних мостиков C3-C10 циклоалкила и C3-C10 циклоалкила, который необязательно может быть сконденсирован с C6-C10 арильным кольцом, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, ОН, CH2OR2.3, COOR2.3, COR2.3, CONR2.3R2.4, O-С16алкил, O-С711аралкил, NR2.3R2.4 и NHCOR2.5, где

R2.3 представляет собой Н или гетероцикл либо C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из C3-C7 циклоалкила, C3-C10 гетероцикла и C6-C10 арила, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей C1-C6 алкил, галоген, ОН и О-C1-C6 алкил,

R2.4 представляет собой Н или C1-C6 алкил, а

R2.5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C37 циклоалкил, C3-C10 гетероцикл и C1-C6 алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен группой ОН,

либо R2 обозначает группу формулы 1а

в которой

Y представляет собой C1-C6 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками R2.7, где

R2.7 в каждом случае независимо выбран из C1-C6алкила, СООН, CONH2, OR2.1 и COOR2.1 либо

R2.7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Y карбоцикл с 3 атомами углерода,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галоалкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, CN, галоген, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NHCOMe, CONR2.3R2.4, замещенного группой NR2.1R2.2 C1-C4 алкилена и NR2.1R2.2,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C5-C10 гетероарил-C1-C6 алкилен, C3-C7 циклоалкил, C37 циклоалкил-С14 алкилен, C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С16 алкила, C1-C6 галоалкила, COOR2.8, CN, галогена, OR2.8, NHCOR2.8, оксогруппы, C3-C10 гетероцикла, C37 циклоалкил-С14 алкилена, С5-C10 гетероцикл-С14 алкилена и NR2.1R2.214 алкилена, где R2.8представляет собой Н, C1-C6 алкил, C610 арил или NR2.1R2.2-C14 алкилен, а R2.10 представляет собой NHR2.10.1 или C3-10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С14 алкилом, где R2.10.1 представляет собой Н, C3-C7 циклоалкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкил или С1-C6 алкил-O-С14алкил,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический C3-C10 гетероцикл,

либо R2 обозначает ароматический или неароматический C3-C10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алканол, C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C5-C10 гетероарил-C1-C6 алкилен, COR2.11, C37 циклоалкил-С14 алкилен и C3-C10 гетероцикл-С14 алкилен, где

R2.11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C3-C10 гетероцикл-С14 алкилен, C37 циклоалкил и ароматический или неароматический C310 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен C1-C6 алкилом, который в свою очередь необязательно может быть замещен группой ОН, группой CH2OH, группой ОМе, группой NH2, С3-C10 гетероциклом или группой NHCOO-трет-Bu,

либо R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей C2-C6 алкенил и бициклическую систему, которая необязательно может быть замещена метилом, или NR1R2образуют гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С14 алкил, ОН и С14 алканол,

R3 обозначает остаток, который выбран из группы, включающей C3-C10 гетероцикл, C3-C7 циклоалкил, бициклическую, конденсированную ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из S, N и О, C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C5-C10 гетероарил-C1-C6 алкилен и СН2-бензо[1,3]диоксолил, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из ОН, галогена, C1-C6 алкила, O-C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила и CO-R3.1, либо R3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C14 галоалкил, С16 алкилен-NR3.1R3.2, CN, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, CF3, OR3.1, галоген, NHCOR3.1, NO2, SO2NR3.1R3.2 и C1-C6 алкилен-NHCOR3.1, где

R3.1 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную C3-C10 гетероциклическую систему или C3-C10 гетероцикл-С14алкилен, а

R3.2 представляет собой Н, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил,

либо R3 обозначает группу формулы 1b

в которой

R3.3 представляет собой C3-C10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, оксогруппу, COR3.3.1, COR3.3.2, С16 алкилен-R3.3.2, CH2CO-пирролидин и С3-C10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где

R3.3.1 обозначает C1-C6 алкил, а

R3.3.2 обозначает NH2, NH(C1-C6 алкил) или N(С16 алкил)2, либо

R3.3 обозначает бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему,

либо R3 обозначает группу формулы 1с

в которой

А представляет собой связь или C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NMe2,

R3.4 представляет собой Н или C1-C6 алкил, а

R3.5 представляет собой C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из C3-C7 циклоалкила, C6-C10 арила и C3-C10 гетероцикла, каждый из которых необязательно может быть также замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, оксогруппу, C1-C6 алкил, О-C1-C6 алкил и C1-C6 галоалкил, или представляет собой остаток, который выбран из C3-C10 гетероцикла и бициклической структуры и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксогруппу, C1-C6 алкил, ОН, C6-C10 арил, C3-C10 гетероцикл, C1-C6 алкилен-R3.5.1, О-C1-C6 алкилен-R3.5.1 и NH-С1-C6 алкилен-R3.5.1, где

R3.5.1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен C1-C6 алкилом,

либо R3 обозначает группу формулы 1d

в которой

D представляет собой C24 алкинил или необязательно имеющий внутренний мостик бициклический C3-C10 циклоалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из C1-C6 алкила, галогена, ОН, C1-C6 галоалкила и О-C1-C6 алкила, а

R3.6 представляет собой пиридинил,

либо R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8, SO2R3.8и сконденсированный с C6-C10 арилом гетероцикл, который необязательно может быть замещен метилом,

либо R3 обозначает группу формулы 1е

где R3.7 представляет собой Н, C1-C6 алкил или C6-C10 арил, а

R3.8 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C1-C6 алкил и C37 циклоалкил, или остаток, который выбран из группы, включающей C610 арил, С3-C10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С16 алкил, галоген, NR3.8.1R3.8.2, С6-C10 арил и С3-C10 гетероцикл, где

R3.8.1 обозначает Н или C1-C6 алкил, а

R3.8.2 обозначает Н или C1-C6 алкил,

R4 обозначает Н,

R5 обозначает Н,

R6 обозначает Н,

R7 обозначает Н или ОН,

R8 обозначает Н или ОН,

либо R7 и R8 совместно образуют оксогруппу,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

3. Соединения формулы 1 по п.1 или 2, в которых

X обозначает S, SO или SO2,

R1 обозначает Н,

R2 обозначает Н или C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей CF3, CN, ОН, NMe2, OMe, COOH и CONMe2,

либо R2 обозначает C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолила, имидазолила и пиридинила, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой,

либо R2 обозначает C3-C7 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей метил, OR2.3, CH2OR2.3, COOH, CONR2.3R2.4, CONH-трет-Bu, О-бензил, NR2.3R2.4 и NHCOR2.5, где

R2.3 представляет собой Н, метил или группу

R2.4 представляет собой Н или метил, а

R2.5 представляет собой СН2С(СН3)3, СН2С(СН3)2(СН2ОН), циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или изоксазолил,

либо R2 обозначает группу формулы 1а

в которой

Y представляет собой C14 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками R2.7, где

R2.7, в каждом случае независимо, обозначает C14 алкил, СООН или CONH2 либо

R2.7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Y карбоцикл с 3 атомами углерода,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, трет-бутил, CN, F, Cl, Br, ОН, ОМе, OEt, О-фенил, СООН, СООМе, COR2.10, NHCOMe и замещенный морфолином C14 алкилен, где

R2.10 представляет собой NH2, NHMe, NH-изопропил, NH-циклопропил, NHCH2CH2ОМе или неароматический C3-C10 гетероцикл, который может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот, предпочтительно представляет собой NH2, NHMe, NH-изопропил, NH-циклопропил, NHCH2CH2OMe, морфолинил или метилпиперазинил,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей метил, трет-бутил, СООН, СООМе, CN, F, Cl, Br, ОН, ОМе, OEt, NHCOMe и оксогруппу,

либо R2 обозначает неароматический C3-C10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей бензил и COR2.11, где

R2.11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей циклопентил, тетрагидрофуранил, фуран, пиридил, пирролил, пиразолил и имидазолил, каждый из которых необязательно может быть замещен одной или двумя метильными группами или одним или несколькими остатками из группы, включающей СН2С(CH3)3, С(СН3)2(СН2ОН), СН2ОМе, C(CH3)2NH2 и C(CH3)2NHCOO-трет-Bu,

либо R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей C2-C6 алкенил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталил и 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан,

или NR1R2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом,

R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиримидин, бензил и СН2-бензо[1,3]диоксолил,

либо R3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей метил, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, ОН, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR3.1COR3.2, CONR3.1R3.2, NO2, SONMe2 и CH2NHCOMe, где

R3.1 представляет собой Н, C1-C6 алкил или необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную C3-C10 гетероциклическую систему, а

R3.2 представляет собой Н или C1-C6 алкил,

либо R3 обозначает группу формулы 1b

где

R3.3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил и азепанил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, оксогруппу, СОСН3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, СН2СО-пирролидин, пиридинил, изотиазолидинил-1,1-диоксид и тиазолидинил-1,1-диоксид, либо

R3.3 представляет собой остаток формулы

либо R3 обозначает группу формулы 1с

где

А представляет собой связь или C14 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NMe2,

R3.4 представляет собой Н или метил, а

R3.5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклогексил, имидазолил, пиразолил, фенил, пиридинил, бензимидазолил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, пирролидин-3-он, тетрагидротиофен-1,1-диоксид и 1-азабицикло[2.2.2]октан, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, ОН, фенил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, (CH2)o-R3.5.1, O-(CH2)o-R3.5.1 и NH-(CH2)o-R3.5.1, где

о обозначает 0, 1 или 2, а

R3.5.1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, пирролидинил, пиперидинил и имидазолидин-2-он, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом,

либо R3 обозначает группу формулы 1d

где

D представляет собой С24 алкинил, а

R3.6 представляет собой пиридинил,

либо R3 обозначает группу COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8, SO2R3.8 или группу формулы 1е

где

R3.7 представляет собой Н, метил или фенил, а

R3.8 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пирролидин-2-он, фуранил и азабицикло[2.2.2]октанил, или остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, фенил и бензил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, хлор, NH2, NMe2, фенил и морфолинил,

R4 обозначает Н,

R5 обозначает Н,

R6 обозначает Н,

R7 обозначает Н или ОН,

R8 обозначает Н или ОН,

или R7 и R8 совместно образуют оксогруппу,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

4. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых X обозначает SO, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

5. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-4, в которых R7и R8 обозначают Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

6. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-5, в которых

R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С16 алкил, С14 галоалкил, С26 алкенил, С26 алкинил, CN, галоген, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8 и SO2NR2.8R2.9,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C5-C10 гетероарил-C1-C6 алкилен, C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, C1-C6 галоалкил, COOR2.8, CN, галоген, OR2.8, NHCOR2.8, оксогруппу, C37 циклоалкил-С14 алкилен, гетероцикл-С14 алкилен и NR2.1R2.2-C14 алкилен, где

R2.8 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, NR2.1R2.214 алкилен или C6-C10 арил,

R2.9 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил или С2-C6 алкинил, а

R2.10 представляет собой NHR2.10.1, C1-C6 алкилен-О-С1-C4 алкил или C3-C10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С14 алкилом, где

R2.10.1 обозначает Н, С16алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил или C37циклоалкил, либо R2 обозначает C6-C10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический C3-C10 гетероцикл, либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей C1-C6 алкил, С26 алкенил, С2-C6 алкинил, C14 галоалкил, CN, галоген, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8, SO2NR2.8R2.9 и оксогруппу,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

7. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-6, в которых

R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C14 алкил, CN, галоген, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 и NHCOMe, где

R2.8 представляет собой С14 алкил или C6-C10 арил, а

R2.10 представляет собой NHR2.10.1, морфолинил или метилпиперазинил, где R2.10.1 обозначает Н, циклопропил или С14 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из O-С14 алкила, группы ОН и C6-C10 арила,

либо R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С14 алкилом, группой COOR2.8, группой CN, галогеном, группой OR2.8, группой NHCOMe или оксогруппой,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

8. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-5, в которых

R2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил и C2-C6 алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C1-C6 галоалкил, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, NHCOR2.1, SR2.1, SOR2.1, SO2R2.1, SO2NR2.1R2.2, COOR2.1 и CONR2.1R2.2, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C3-C7 циклоалкил, C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С16 алкил, С2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил и оксогруппу, где

R2.1 представляет собой Н, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или С26 алкинил, а

R2.2 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил и С2-C6 алкинил,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

9. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-5 и 8, в которых

R2 обозначает C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C1-C4 алоалкил, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1 и CONR2.1R2.2, или необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C3-C7 циклоалкил, C6-C10 арил и ароматический C3-C10 гетероцикл, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой, где

R2.1 представляет собой Н или С14 алкил, а

R2.2 представляет собой Н или C14 алкил,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

10. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7, в которых

R2 обозначает C6-C10 арил, который необязательно может быть замещен в мета-положении одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С14алкил, CN, галоген, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 и NHCOMe, где

R2.8 представляет собой С14 алкил или C6-C10 арил, а

R2.10 представляет собой NHR2.10.1, морфолинил или метилпиперазинил, где R2.10.1 обозначает Н, циклопропил или С14 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей O-C14 алкил, ОН и C6-C10 арил,

либо R2 обозначает NH(R2.10.1) или циклогексил,

или NR1R2 обозначает C5-C6 гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин и пиперазин, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С14 алкил, ОН и С14 алканол,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

11. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10, в которых

R3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в пара-положении одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил, С2-C6 алкинил, С14 галоалкил, С16 алкилен-NR3.1R3.2, CN, галоген, OR3.1, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, NO2, SR3.1, SOR3.1, SO2R3.1, SO2NR3.1R3.2и C1-C6алкилен-NHCOR3.1, где

R3.1 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил или С2-C6 алкинил, а

R3.2 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

12. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10, 11, в которых

R3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в пара-положении остатком, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C14 галоалкил, C1-C6 алкилен-NR3.1R3.2, CN, галоген, OR3.1, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, NO2, SR3.1, SOR3.1, SO2R3.1, SO2NR3.1R3.2и C1-C6 алкилен-NHCOR3.1, где

R3.1 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил или С2-C6 алкинил, а

R3.2 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С2-C6 алкенил или С2-C6 алкинил,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

13. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10-12, в которых R3 обозначает группу формулы 1b

где R3.3 представляет собой C3-C10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, оксогруппу, COR3.3.1, COR3.3.2, C1-C6 алкилен-R3.3.2, CH2CO-пирролидин и C3-C10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где

R3.3.1 обозначает C1-C6 алкил, а

R3.3.2 обозначает NH2, NH(С1-C6 алкил) или N(С1-C6 алкил)2, либо

R3.3 представляет собой бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

14. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10-13, в которых R3 обозначает группу формулы 1с

где А представляет собой связь или C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NMe2, R3.4 представляет собой Н или C1-C6 алкил, а R3.5представляет собой C1-C6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей C3-C7 циклоалкил, C6-C10 арил и С5-C10 гетероцикл, каждый из которых также необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, C1-C6 алкил, О-C1-C6 алкил, C1-C6 галоалкил, C3-C10 гетероцикл и бициклическую систему, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей оксогруппу, C1-C6 алкил, ОН, C6-C10 арил, гетероцикл, C1-C6 алкилен-R3.5.1, O-C1-C6 алкилен-R3.5.1 и NH-C1-C6 алкилен-R3.5.1, где

R3.5.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей C6-C10 арил и C3-C10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен C1-C6 алкилом,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

15. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10-14, в которых R3 обозначает группу формулы 1d

где D представляет собой С24 алкинил, а

R3.6 представляет собой пиридинил,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

16. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-7 и 10-15, в которых R3 обозначает группу формулы 1е

где R3.7 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил или C1-C6 галоалкил, а

R3.8 представляет собой Н, ОН, галоген или остаток, который выбран из группы, включающей С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С16 галоалкил, О-C1-C6 алкил, C6-C10 арил, C3-C10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил, ОН, C1-C6 галоалкил и О-C1-C6 алкил,

а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.

17. Промежуточные продукты, выбранные из группы, включающей

соединения формулы I, приведенные на схеме 1,

соединения формул VI, VII и VIII, приведенные на схеме 2,

соединения формул VII и VIII, приведенные на схеме 3,

соединения формул VII и IX, приведенные на схеме 4,

соединения формул VI, VII, VIII и IX, приведенные на схеме 5,

соединения формул VII, VIII и IX, приведенные на схеме 6,

соединения формул VII, VIII, XI и XII, приведенные на схеме 7,

соединения формул I и II, приведенные на схеме 8,

соединения формул II и III, приведенные на схеме 9,

соединения формулы X, приведенные на схеме 10,

соединения формул III и V, приведенные на схеме 11,

соединения формул III и V, приведенные на схеме 12,

соединения формул II, III, IV и V, приведенные на схеме 13,

соединения формул VII, VIII, IX и X, приведенные на схеме 14,

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Х имеют указанные в пп.1-16 значения и где

R9, R10, R11, R12 в каждом случае независимо обозначают остаток, выбранный из группы, включающей Н, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галоалкил, C6-C10 арил, C37 циклоалкил, ароматический или неароматический C3-C10 гетероцикл, C6-C10 арил-C1-C6 алкилен, C3-C7 циклоалкил-C1-C6 алкилен и C3-C10 гетероцикл-C1-C6 алкилен, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, оксогруппу, С16алкил, фенил, С37 циклоалкил, C37 гетероцикл и галоген, а

R13 выбран из группы, включающей ОН, галоген, О-C1-C6 алкил, С16 алкил, фенил, C3-C7 циклоалкил и C37 гетероцикл.

18. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

19. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, онкологических заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы.

20. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

21. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический синусит, астма, болезнь Крона, язвенный колит.

22. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

23. Применение соединений по одному из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз и острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.

24. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4, отличающиеся тем, что они содержат одно или несколько соединений формулы 1 по одному из пп.1-16.

25. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4, пригодные для введения в организм путем ингаляции, отличающиеся тем, что они содержат соединение формулы 1 по одному из пп.1-16.



наверх