Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013083 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200800540

(22) 

2006.09.01

(51) 

C07D 207/12 (2006.01)
C07D 413/12
(2006.01)
C07D 211/46
(2006.01)
C07D 205/04
(2006.01)
A61K 31/397
(2006.01)
A61K 31/40
(2006.01)
A61K 31/4409
(2006.01)
A61P 37/00
(2006.01)

(31) 

60/719,467; 60/719,468; 60/719,477

(32) 

2005.09.21

(33) 

US

(43) 

2008.08.29

(86) 

PCT/IB2006/002727

(87) 

WO 2007/034325 2007.03.29

(71) 

(73) ПФАЙЗЕР ЛИМИТЕД (GB)

(72) 

Глоссоп Пол Алан, Мантелл Саймон Джон, Странг Росс Синклэр, Уотсон Кристин Энн Луис, Вуд Энтони (GB)

(74) 

Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)

(54) 

КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

(57) 1. Соединение формулы (I)

где R1 представляет собой CN или CONH2;

А выбран из

или

где * и ** представляют собой точки присоединения, причем ** означает связывание с кислородом,

R2 и R3 представляют собой метил или, когда А представляет собой группу формулы

R2 и R3 также могут образовывать вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклопентановое кольцо;

р равно 0 или 1;

А1 выбран из

а) фенила, возможно замещенного 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогено, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (С14)алкила и фенила, возможно замещенного группой ОН;

б) нафтила, возможно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогено, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 и (С14)алкила;

в) 9- или 10-членной бициклической ароматической гетероциклической группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S или N, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из OR4, (С14)алкила и галогено;

R4 представляет собой Н или (С14)алкил;

или в соответствующем случае его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой CONH2.

3. Соединение по п.1 или 2, где р равно 0.

4. Соединение по п.1 или 2, где р равно 1.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где А1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из F, Cl, CF3, ОН, ОСН3, OCF3 и H3.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где А1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из F, Cl, CF3, ОН, ОСН3, OCF3 и CH3.

7. Соединение по любому из пп.1-4, где А1 представляет собой нафтил, возможно замещенный группой ОН.

8. Соединение по любому из пп.1-4, где А1 выбран из индолила, изоиндолила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиенила, изобензотиенила, хиназолила, хиноксалила, фталазинила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензизотиазолила, бензизоксазолила, бензимидазолила, индазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензизоксадиазолила, бензотиадиазолила и бензизотиадиазолила.

9. Соединение по любому из пп.1-4, где А1 представляет собой бензоксазолил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R2 и R3представляют собой метил.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где А представляет собой группу формулы

12. Соединение по любому из пп.1-10, где А представляет собой группу формулы

13. Соединение по любому из пп.1-10, где А представляет собой группу формулы

14. Соединение по п.1, выбранное из

5-метил-5-[(3S)-3-феноксипирролидин-1-ил]-2,2-дифенилгексанамида;

5-метил-5-[(3R)-3-феноксипирролидин-1-ил]-2,2-дифенилгексанамида;

5-[(3S)-3-(3-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-[(3R)-3-(3-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

амида 5-[(3S)-3-(3-фтор-5-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты;

амида 5-[(3S)-3-(2-фтор-3-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты;

5-[(3R)-3-(2-фтор-3-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-[(3R)-3-(2-хлор-3-гидроксифенокси)пирролидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-метил-5-(4-феноксипиперидин-1-ил)-2,2-дифенилгексанамида;

5-[4-(3-гидроксифенокси)пиперидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-метил-5-(3-феноксиазетидин-1-ил)-2,2-дифенилгексанамида;

5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-{3-(4-хлор-3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил}-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-{3-(3-фтор-5-гидроксифенокси)азетидин-1-ил}-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

5-{3-(3-хлор-5-гидроксифенокси)азетидин-1-ил}-5-метил-2,2-дифенилгексанамида;

4-{1-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]циклопентил}-2,2-дифенилбутирамида;

амида 5-[3-(2-фтор-3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты;

амида 5-[3-(2-фтор-5-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты и

амида 5-[3-(4-хлор-3-гидроксибензилокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты,

или в соответствующем случае их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

15. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, эффективное количество соединения формулы (I), как оно описано в любом из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

17. Соединение формулы (I), как оно описано в любом из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты для применения в качестве лекарственного средства.

18. Применение соединения формулы (I), как оно описано в любом из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственного средства, обладающего активностью антагониста рецептора M3.

19. Применение соединения формулы (I), как оно описано в любом из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, расстройств и состояний, выбранных из группы, состоящей из

хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, обструкции малых дыхательных путей и эмфиземы,

обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, выбранного из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронической обструктивной болезни легких (COPD), COPD, которая включает в себя хронический бронхит, легочной эмфиземы или диспноэ, ассоциированной или не ассоциированной с COPD, COPD, которая характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей после другой лекарственной терапии и заболевания дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией,

бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который выбран из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинготрахеального бронхита, арахидного бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, продуктивного бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита,

астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, эндогенной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, экзогенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, эссенциальной астмы неизвестного или инаппарантного происхождения, неатопической астмы, бронхиальной астмы, эмфизематозной астмы, астмы, индуцированной физической нагрузкой, астмы, индуцированной аллергеном, астмы, индуцированной холодом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, астмы в начальной стадии, синдрома стерторозного дыхания у детей и бронхиолита,

острого поражения легких,

бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который выбран из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза.

20. Комбинация соединения по любому из пп.1-15 с другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), выбранным(и) из:

(а) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистов 5-липоксигеназа-активирующего белка (FLAP),

(б) антагонистов лейкотриенов (LTRA), в том числе антагонистов LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4,

(в) антагонистов гистаминового рецептора, в том числе H1- и Н3-антагонистов,

(г) сосудосуживающих симпатомиметических агентов, являющихся агонистами a1- и a2-адренорецепторов, для использования в качестве противозастойного средства,

(д) b2-агонистов кратковременного или длительного действия,

(е) ингибиторов PDE (фосфодиэстеразы), например ингибиторов PDE3, PDE4 и PDE5,

(ж) теофиллина,

(з) кромогликата натрия,

(и) ингибиторов СОХ (циклооксигеназы), как неселективных, так и селективных ингибиторов СОХ-1 или СОХ-2 (NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств)),

(к) пероральных и ингалируемых глюкокортикостероидов,

(л) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов,

(м) агентов против фактора некроза опухоли (анти-TNF-a),

(н) ингибиторов молекул адгезии, в том числе антагонистов VLA-4 (очень позднего антигена-4),

(о) антагонистов кинин-B1- и В2-рецепторов,

(п) иммуносупрессивных агентов,

(р) ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР),

(с) антагонистов тахикининовых NK1-, NK2- и NK3-рецепторов,

(т) ингибиторов эластазы,

(у) агонистов аденозинового А2а-рецептора,

(ф) ингибиторов урокиназы,

(х) соединений, воздействующих на дофаминовые рецепторы, например D2-агонистов,

(ц) модуляторов NFkB-пути, например ингибиторов IKK,

(ш) модуляторов цитокиновых сигнальных путей, например р38 МАР-киназные или syk-киназные,

(щ) агентов, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые средства,

(э) антибиотиков,

(ю) ингибиторов HDAC (гистондеацетилазы),

(я) ингибиторов PI3-киназы и

(аа) CXCR2-антагонистов.

21. Промежуточное соединение формулы

где А, р и А1 такие, как определено в п.1.

22. Промежуточное соединение формулы

где А и R1 такие, как определено в п.1.

23. Промежуточное соединение формулы

где R1, R2 и R3 такие, как определено в п.1, a LG является подходящей уходящей группой.

24. Промежуточное соединение формулы

где LG является подходящей уходящей группой.

25. Промежуточное соединение формулы

где R2 и R3такие, как определено в п.1.



наверх