Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013076 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200700982

(22) 

2005.11.11

(51) 

C07D 405/12 (2006.01)
C07D 307/79
(2006.01)
C07D 307/83
(2006.01)
C07C 69/68
(2006.01)
A61K 31/47
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31) 

102004055633.4; 102005020331.0

(32) 

2004.11.12; 2005.04.26

(33) 

DE

(43) 

2007.10.26

(86) 

PCT/EP2005/012531

(87) 

WO 2006/050998 2006.05.18

(71) 

(73) БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) 

Ярох Штефан, Ревинкель Хартмут, Шэкке Хайке, Шмес Норберт, Скубалла Вернер, Шнайдер Маттиас, Хюбнер Ян, Петроф Орлин, Динтер Кристиан (DE)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В 5-ОМ ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

(57) 1. Соединения общей формулы (IIa) или (IIb)

в которых R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-3-алкильную группу, атом галогена, C1-3-алкоксигруппу или гидроксигруппу,

а также их рацематы или отдельно представленные стереоизомеры и их физиологически совместимые соли.

2. Соединения общей формулы (IIa) или (IIb) по п.1, в которых R1и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом хлора, метильную группу или гидроксигруппу.

3. Соединение по п.1, а именно

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-1-метилизохинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6-диметилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,

5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,

6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,

8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин или

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилизохинол-1(2Н)-он.

4. (+)-Энантиомеры соединений по п.3.

5. (-)-Энантиомеры соединений по п.3.

6. Способ получения соединений общих формул IIa и IIb, который характеризуется тем, что изобутен подвергают реакции с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы XII

где R3 означает C1-C5-алкил, которое затем подвергают, если это является желательным, разделению энантиомеров и после этого подвергают реакции в качестве хирального соединения или в качестве рацемата с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном

в реакции алкилирования Фриделя-Крафта, получая соединения общей формулы X

которые, если это является желательным, могут быть подвергнуты разделению энантиомеров, а затем соединение общей формулы X, в виде хирального соединения или в виде рацемата, или восстанавливается с образованием спирта XI

и затем окисляется с образованием альдегида (III)

или соединение X восстанавливается непосредственно до альдегида III, при этом таким образом полученный альдегид (III) затем подвергают реакции с получением соединений общей формулы IIa или IIb путем взаимодействия в условиях восстановительного аминирования, необязательно в две стадии, с производным 5-аминохинолина

или с производным 5-аминоизохинолина, где R1 и R2имеют значения, указанные в п.1.

7. Способ по п.6, в котором разделение энантиомеров осуществляют на любой подходящей стадии с помощью колоночной хроматографии на хиральной фазе.

8. Способ по п.6, в котором подходящую рацемическую промежуточную стадию синтеза превращают с помощью хирального адъюванта или в диастереомерные соли, или в диастереомеры, затем осуществляют разделение диастереомеров и хиральный вспомогательный реагент снова отщепляют.

9. Способ по п.7, в котором осуществляют разделение энантиомеров на стадии, где соединения - это соединения общих формул III, X или XI.

10. Способ по.8, в котором хиральные адъюванты представляют собой хиральные основания, хиральные диолы, хиральные спирты или хиральные кислоты.

11. Способ получения соединений общих формул IIa и IIb, в котором альдегид (III)

в хиральной или рацемической форме подвергают реакции в условиях восстановительного аминирования, необязательно в две стадии, с производным 5-аминохинолина

или с производным 5-аминоизохинолина, где R1 и R2имеют значения, указанные в п.1.

12. Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.11, в котором соединение общей формулы III получают или путем восстановления соединения общей формулы X, используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата

где R3 означает C1-C5-алкил, получая спирт XI

и последующего окисления, получая альдегид (III), или путем восстановления соединения X, используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата непосредственно до альдегида III

13. Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.12, в котором соединение общей формулы X получают с помощью соединения общей формулы XII

в которой R3 означает C1-C5-алкил, которое можно подвергать, если это является желательным, разделению энантиомеров, затем подвергать реакции в виде хирального соединения или в виде рацемата с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном

в реакции алкилирования Фриделя-Крафта, получая соединения общей формулы X

которые, если это является желательным, можно подвергать разделению энантиомеров.

14. Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.13, в котором соединение общей формулы XII получают путем реакции изобутена с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы XII

в которой R3 означает C1-C5-алкил, которое, если это является желательным, подвергают разделению энантиомеров.

15. Способ по п.6 или 14, в котором катализатор на основе кислоты Льюиса является хиральным.

16. Способ по п.6 или 11, в котором соединение общей формулы XII по п. 6 или соединение общей формулы III по п.11 используются хиральным образом.

17. Способ по меньшей мере по одному из пп.12-14, в котором получаемые промежуточные продукты в каждом случае подвергают разделению энантиомеров или, после реакции с хиральными адъювантами, разделению диастереомеров.

18. Соединение формулы III

в хиральной или рацемической форме.

19. Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственных средств.

20. Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.

21. Применение по п.19 или 20 для получения лекарственных средств, которые вводят местно.

22. Фармацевтические препараты, которые содержат по меньшей мере одно соединение по пп.1-5 или их смеси, а также фармацевтически совместимые наполнители.

23. Способ лечения воспалительных заболеваний, в котором соединения общей формулы IIa или IIb или их смеси вводят местно.



наверх