Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013018 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200800200

(22) 

2006.07.24

(51) 

C07D209/42 (2006.01)
C07K 1/00
(2006.01)
A61K 31/404
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)

(31) 

P-200500214

(32) 

2005.07.25

(33) 

SI

(43) 

2008.06.30

(86) 

PCT/EP2006/007258

(87) 

WO 2007/017087 2007.02.15

(71) 

(73) ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКЛЗ Д. Д. (SI)

(72) 

Энко Бранко, Копар Антон (SI)

(74) 

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54) 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПЕРИНДОПРИЛА

(57) 1. Способ получения кристаллического периндоприла, включающий следующие стадии:

(a) превращение неочищенного периндоприла в соль алкиламмония, которую выбирают из группы, включающей соль трет-октиламмония и соль периндоприла и неопентиламмония и периндоприла, и

(b) получение периндоприла из указанных солей алкиламмония и выделение кристаллического периндоприла.

2. Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль трет-октиламмония и периндоприла.

3. Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль неопентиламмония и периндоприла.

4. Способ по п.1, в котором стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление амина, выбранного из группы, включающей трет-октиламин и неопентиламин,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и

(а4) отделение полученного осадка.

5. Способ по п.4, в котором указанный органический растворитель выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С48алкиловые спирты.

6. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, а указанным амином является трет-октиламин.

7. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, содержащий менее 5 мас.% воды, а указанным амином является трет-октиламин.

8. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является этилацетат, а указанным амином является неопентиламин.

9. Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

(bi1) растворение соли алкиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в воде или в водном растворе хлорида натрия,

(bi2) подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты, предпочтительно при добавлении по крайней мере одной органической или неорганической кислоты или их смеси,

(bi3) экстракция полученного периндоприла из водной фазы органическим растворителем,

(bi4) упаривание указанного органического растворителя,

(bi5) обработка полученного остатка органическим растворителем,

(bi6) отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.

10. Способ по п.9, в котором кислотой, которую добавляют на подстадии (bi2), является смесь уксусной кислоты и соляной кислоты.

11. Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (bi3) выбирают из группы, включающей сложные эфиры, хлорированные углеводороды, простые эфиры или ароматические углеводороды.

12. Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (bi3) является дихлорметан.

13. Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (bi5) выбирают из группы, включающей простые эфиры или углеводороды.

14. Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (bi5) является гексан.

15. Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

(bii1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе,

(bii2) удаление катиона трет-октиламмония из полученного раствора и (bii3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.

16. Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

(bii1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе,

(bii2) обработка полученного раствора по крайней мере одной кислотой, с последующим удалением полученной нерастворимой соли трет-октиламмония, и

(bii3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.

17. Способ по п.15 или 16, в котором указанный органический растворитель, используемый на подстадии (bii1), выбирают из группы, включающей спирты, ацетонитрил и этилацетат.

18. Способ по п.15 или 16, в котором указанным органическим растворителем, используемым на подстадии (bii1), является изопропанол.

19. Способ по п.16, в котором указанной кислотой, используемой на подстадии (bii2), является серная кислота.

20. Способ по любому из пп.1-19, в котором на дополнительной стадии периндоприл, полученный на стадии (b), или его новые соли алкиламмония, полученные на стадии (а), перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы.

21. Соль трет-октиламмония и периндоприла.

22. Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2q:

23. Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 3.

24. Способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление трет-октиламина,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и

(а4) отделение полученного осадка.

25. Соль неопентиламмония и периндоприла.

26. Способ получения соли неопентиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление неопентиламина,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и

(а4) отделение полученного осадка.

27. Способ получения эрбумина периндоприла, включающий способ получения кристаллического периндоприла по любому из пп.1-19.

28. Применение соли трет-октиламмония и периндоприла или соли неопентиламмония и периндоприла для получения эрбумина периндоприла.

29. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.

30. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, включающая комплексы включения соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.

31. Применение соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.



наверх