Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013005 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200701810

(22) 

2006.02.21

(51) 

C07D 413/12 (2006.01)

(31) 

10-2005-0016203

(32) 

2005.02.26

(33) 

KR

(43) 

2008.02.28

(86) 

PCT/KR2006/000576

(87) 

WO 2006/090997 2006.08.31

(71) 

(73) ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR)

(72) 

Шин Хиун Ик, Чои Хиеонг Воок, Хео Тае Хо, Ли Киу Воонг, Ли Дзае Хоон, Парк Ки Соок (KR)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНОЕ ИЗОКСАЗОЛИНА И НОВЫЙ СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (1)

в котором R1представляет алкил или арил и

R2 представляет собой алкил,

причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода,

арил относится к ароматическим группам, гетероароматическим группам и частично восстановленным их производным, где ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота.

2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил и R2представляет метил, этил, пропил или бутил.

3. Соединение по п.2, в котором R1 представляет изохинолинил и R2 представляет изопропил.

4. Соединение по п.3, в котором соединение представляет собой кристаллическую форму, имеющую нижеследующий спектр рентгенодифракции:

5. Способ получения соединения формулы (1), включающий

(a) активацию соединения формулы (2) с помощью активирующего реагента, затем взаимодействие его с соединением формулы (4) в присутствии основания с образованием соединения формулы (13);

(b) гидролиз соединения формулы (13) в присутствии основания с образованием соединения формулы (14);

(c) снятие защитных групп соединения формулы (14) в присутствии кислоты и необязательно в присутствии растворителя и

(d) осуществление кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, путем добавления соединения формулы (1) в качестве затравочного кристалла и необязательно в присутствии каталитического количества основания

где R1 представляет алкил или арил,

R2 представляет алкил,

R3 и R'3, каждый, представляет алкил или

R3 и R'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и

R4 представляет алкил,

причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода,

арил относится к ароматическим группам, гетероароматическим группам и частично восстановленным их производным, где ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота.

6. Способ по п.5, в котором R1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил, R2представляет метил, этил, пропил или бутил, R3 и R'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или R3 и R'3вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и R4 представляет метил, этил, пропил или бутил.

7. Способ по п.5 или 6, в котором соединение формулы (2) на стадии (а) активируется активирующим реагентом, выбранным из группы, состоящей из оксалилхлорида, триметилацетилхлорида, фосфорилтрихлорида и тионилхлорида.

8. Способ по п.5 или 6, в котором реакция на стадии (а) осуществляется в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридина.

9. Способ по п.5 или 6, в котором гидролиз на стадии (b) осуществляется в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида кальция.

10. Способ по п.5 или 6, в котором снятие защитных групп на стадии (с) осуществляется в присутствии кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты и трифторуксусной кислоты.

11. Способ по п.5 или 6, в котором снятие защитных групп на стадии (с) осуществляется в присутствии растворителя, выбранного из дихлорметана или хлороформа.

12. Способ по п.5 или 6, в котором проведение кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, на стадии (d) осуществляется добавлением соединения формулы (1) в качестве затравочного кристалла.

13. Способ по п.12, в котором проведение кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, на стадии (d) осуществляется в присутствии затравочного кристалла и каталитического количества основания.

14. Способ по п.13, где основанием является амин, выбранный из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридина, оптически активного 1-фенилэтиламина и оптически активного 1-нафтилэтиламина.

15. Способ по п.14, где амин используется в количестве от 0,001 до 1,0 экв. к соединению формулы (14).

16. Соединение формулы (4)

в котором R3 и R'3, каждый, представляет алкил или R3 и R'3вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и

R4 представляет алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода.

17. Соединение по п.16, в котором R3 и R'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или R3 и R'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и R4 представляет метил, этил, пропил или бутил.

18. Способ получения соединения формулы (4), включающий:

(a) введение защитных групп соединения (9) в присутствии растворителя и снятие защитных групп соединения формулы (9) в присутствии растворителя или основания с получением соединения формулы (10);

(b) осуществление реакции углерод-углеродного связывания соединения формулы (10) в присутствии растворителя с получением соединения формулы (11);

(c) взаимодействие соединения формулы (11) с бензиламином и восстановление его в присутствии кислоты и необязательно в присутствии растворителя с получением соединения формулы (12) и

(d) гидрирование соединения формулы (12) в присутствии металлического катализатора;

где R3 и R'3, каждый, представляет алкил или R3 и R'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и

R4 представляет алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода.

19. Способ по п.18, в котором R3 и R'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или R3 и R'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и R4 представляет метил, этил, пропил или бутил.

20. Способ по п.18 или 19, в котором реакция введения защитных групп на стадии (а) осуществляется с использованием триметилортоформиата или триэтилортоформиата.

21. Способ по п.18 или 19, в котором снятие защитных групп на стадии (а) осуществляется в присутствии основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия.

22. Способ по п.18 или 19, в котором реакция на стадии (b) осуществляется с использованием этилхлорформиата или метилхлорформиата.

23. Способ по п.22, в котором реакция на стадии (b) осуществляется в присутствии основания, выбранного из н-бутиллития, литийдиизопропиламина или литийгексаметилдисилазида.

24. Способ по п.18 или 19, в котором реакция восстановления на стадии (с) осуществляется с использованием уксусной кислоты и боргидрида натрия.

25. Способ по п.18 или 19, в котором металлическим катализатором является катализатор палладиевого типа или катализатор типа никеля Ренея.

26. Способ получения соединения по п.3, включающий преобразование соединений формулы (15) и формулы (16) в соединение, раскрытое в п.3, в присутствии каталитического количества основания вместе с затравочным кристаллом путем селективного осаждения.

27. Фармацевтическая композиции для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содержащая соединение формулы (1) в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемые носители.

28. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.

29. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содержащая соединение по п.3 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

30. Способ лечения воспаления или предотвращения апоптоза у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) по п.1.

31. Способ по п.30, в котором способ применяется при деменции, мозговом инсульте, повреждении головного мозга, обусловленном СПИДом, диабете, язве желудка, церебральном нарушении из-за вируса гепатита, заболеваниях печени из-за вируса гепатита, остром гепатите, скоротечной печеночной недостаточности, циррозе печени, сепсисе, отторжении органа при трансплантации, ревматоидном артрите или сердечном клеточном некрозе из-за ишемической болезни сердца.

32. Применение соединения формулы (1) по п.1 для производства лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения апоптоза.

33. Применение соединения формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.

34. Применение соединения по п.3 для производства лекарственного средства для лечения воспаления или предупреждения апоптоза.

35. Применение соединения по п.3 для изготовления лекарственного средства для лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.

36. Применение по п.35, где лекарственное средство используется для лечения церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени.



наверх