Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

013004 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200700756

(22) 

2005.09.29

(51) 

C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 409/14
(2006.01)
A61K 31/505
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)
A61K 31/506
(2006.01)

(31) 

2004-313115

(32) 

2004.09.29

(33) 

JP

(43) 

2007.10.26

(86) 

PCT/JP2005/018497

(87) 

WO 2006/036015 2006.04.06

(71) 

(73) МИЦУБИСИ ТАНАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP); САНОФИ АВЕНТИС (FR)

(72) 

Ватанабе Казутоси, Фукунага Кендзи, Кохара Тосиюки, Уехара Фумиаки, Хики Синсуке, Йокосима Сатоси (JP)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ПИРИДИНИЛ-4-ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТАУ-ПРОТЕИНКИНАЗЫ 1

(57) 1. Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль

где в указанной формуле каждый символ имеет значения, указанные ниже:

R1 представляет метильную группу;

R2 представляет атом водорода;

R3 представляет атом фтора, замещающий положение 3 пиридинового кольца;

q равен 1;

R5 представляет группу, представленную следующей формулой (II):

где А представляет (С610)-арил или гетероцикл;

R6 могут являться одинаковыми или различными и представляют атом водорода, гидроксил, галоген, нитро, циано, (C16)-алкил, который может быть замещенным, (С610)-арил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C16)-алкилокси, который может быть замещенным, (С37) -циклоалкилокси, который может быть замещенным, гетероциклоксигруппу, которая может быть замещенной, (C16)-алкилтио, который может быть замещенным, амино, (C16)-алкиламино, который может быть замещенным, (С37)-циклоалкиламино, который может быть замещенным, гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-ди-(C16)-алкиламино, который может быть замещенным, N-(C16)-алкил-N-(С37)-циклоалкиламино, который может быть замещенным, N-(C16)-алкил-N-гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-дигетероцикламино, который может быть замещенным, (C16)-алкилкарбонил, который может быть замещенным, гетероциклкарбонил, который может быть замещенным, карбоксил, (C1-C6)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (С37)-циклоалкиламинокарбонил, который может быть замещенным, N,N-ди-(C16)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным,

R7 представляет атом водорода или группу, представленную следующей формулой (III):

где Z представляет связь, карбонил или сульфонил,

R8 и R9, каждый независимо, представляют атом водорода, (C16)-алкил, который может быть замещенным, (С37)-циклоалкил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C1-C6)-алкилкарбонил, который может быть замещенным, (С37)-циклоалкилкарбонил, который может быть замещенным, (С610)-арилкарбонил, который может быть замещенным, (C16)-алкилсульфонил, который может быть замещенным, (С610)-арилсульфонил, который может быть замещенным, (C16)-алкилоксикарбонил, который может быть замещенным, (C16)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, N,N-ди-(C16)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (C16)-алкиламинотиокарбонил, который может быть замещенным, гетероциклоаминотиокарбонил, который может быть замещенным, или

R8 и R9 могут быть объединены друг с другом с образованием 5-7-членного азотсодержащего гетероцикла, который дополнительно может содержать атом кислорода и/или атом серы и может быть замещенным,

каждый из r и s равен 0 или целому числу от 1 до 5, при условии, что сумма r и s равна 5 или меньшему числу; X представляет атом кислорода или группу, представленную следующей формулой (IV):

где R10 представляет атом водорода;

где функциональные группы, представленные R6, R8и R9, могут иметь один или несколько заместителей, причем указанные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (C16)-алкила, (C16)-гидроксиалкила, (С37)-циклоалкила, (С610)-арила, гетероцикла, (C1-C6)-алкилокси, галогена, циано, гидроксила, оксогруппы, (C16)-алкилкарбонила, (С37)-циклоалкилкарбонила, (С610)-арилкарбонила, гетеро­циклкарбонила, (C16)-алкилсульфонила, (С610)-арилсульфонила, (C16)-алкилоксикарбонила, амино, (C16)-алкиламино, (С37)-циклоалкиламино, аминокарбонила, (C1-C6)-алкиламинокарбонила и N,N-ди-(C16)-алкиламино;

каждый гетероцикл, представленный A, R6, R8и R9, а также в составе заместителя(ей) в R6, R8и R9, независимо выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензофурана, пирролидина, имидазолидина, пиразола, пиридина, пиперидина, пиперазина, пиримидина, индолина, тетрагидрохинолина, оксазолидина, оксадиазола, тиазола, морфолина и азетидина.

2. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой фенильную группу.

3. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой атом кислорода.

4. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой группу, представленную формулой (IV).

5. Соединение согласно по п.1, выбранное из группы, в которую входят

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-(2S)-2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил))фенил(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(3S)-3-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(5-метил-(1,2,4)оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопентиламинофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

N-(4-((2S)-4-((4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид;

2-((2S)-2-(4-циклопентилоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопропилметоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

N-(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропионамид;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(метил-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-гидроксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

N2,N2-диметил-N1-(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид;

метил-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)карбамат;

N'-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-N,N-диметилмочевина;

6-{4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-{((2S)-2-[4-морфолин-4-карбонил]фенил)морфолин-4-ил}-3Н-пиримидин-4-он;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-4-метоксифенил)ацетамид;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}фенил)ацетамид и

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения нейродегенеративного заболевания.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для ингибирования тау-протеинкиназы 1.

8. Применение по п.6, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга.

9. Применение по п.6, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения инсулиннезависимого диабета.



наверх