Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

012980 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200601699

(22) 

2005.03.15

(51) 

C07C 233/00 (2006.01)
C07C 321/00
(2006.01)

(31) 

60/554,008

(32) 

2004.03.16

(33) 

US

(43) 

2007.04.27

(86) 

PCT/US2005/008429

(87) 

WO 2005/089269 2005.09.29

(71) 

(73) ТЕМПЛ ЮНИВЕРСИТИ ОФ ДЗЕ КОММОНВЕЛТ СИСТЕМ ОФ ХАЙЕР ЭДЬЮКЕЙШН; ОНКОНОВА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

(72) 

Редди Е. Премкумар, Редди М.В. Рамана, Белл Стэнли К. (US)

(74) 

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54) 

ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИ- И ФЕНИЛТИОПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

(57) 1. Соединение формулы I

в которой А представляет собой -S- или -O-;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -C(=O)Rw, -SO2Rw, -((C1-C6)гидрокарбилен)Rzи -Р(=O)(ORv)2;

каждый Rv независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(C1-C7)гидрокарбила;

Rw выбран из группы, состоящей из -(C1-C7)гидрокарбила, NRv2, -ORv, галоген(C1-C3)алкила, -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -CRvRa-N(Rv)-Rc, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероарил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила, -((C1-C3)алкилен)-Р(=O)(ORv)2, -(C1-C3)перфторалкилен-N(СН3)2, -(C1-C3)алкилен-N((C1-C3)алкил)2, -(C1-C3)алкилен-N+((C1-C3)алкил)3, -(C1-C3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -((C1-C4)алкилен)-С(=O)галогена, -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rv, -((C1-C3)алкилен)-С(=O)ORvи -((C1-C3)алкилен)-ОС(=O)-((C1-C3)алкилен)-С(=O)Ry;

Ry выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2и -(C1-C6)алкила;

Rz выбран из группы, состоящей из -C(=O)Ry, -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -NRv2, -ORv, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила и -С(=O)(C1-C3)алкила;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)гетероалкила, -(СН2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила и замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила;

каждый Rn независимо выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2 и присоединенного по N-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая карбоксильная группа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -CO2Rv и
-C(=O)NRv2;

каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -Н и присоединенного по С-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая аминогруппа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -NH2, -NHC(=O)(C1-C6)алкила;
-NH(C1-C6)алкила, -NH((C1-C6)алкил)2и -NHC(=O)О(C1-C7)гидрокарбила;

Q представляет собой арил или гетероарил;

каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

две группы Rv на Р(=O)(ORv)2 и -NRv2 могут необязательно образовать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может дополнительно необязательно быть конденсировано с арильным или карбоциклическим кольцом;

а равно 0, 1, 2 или 3;

b равно 0, 1, 2 или 3;

конфигурация заместителей относительно экзоциклической углерод-углеродной двойной связи представляет собой либо Е-, либо Z-;

X представляет собой -C*H(Rx)Y- или -NRx-Z-;

Y представляет собой -SO2-;

Z представляет собой -SO2-;

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила; и

* указывает, что, когда Rx является другим, чем -Н, конфигурация заместителей при обозначенном углеродном атоме представляет (R)-, (S)- или любую смесь (R)- и (S)-,

или соль такого соединения;

при условии, что:

(a) когда А представляет собой -О- и R1 представляет собой -Н,

b больше чем 0 и

R3 является другим, чем (C1-C6)алкил, -ОН и -NO2;

(b) когда X представляет собой -NRx-Z- и А представляет собой -О-,

Rz является другим, чем -C(=O)Ry, -NRv2и незамещенный арил; и

Rw является другим, чем -(C1-C6)алкил; и

(c) когда X представляет собой -C*H(Rx)Y- и А представляет собой -O-,

Rz является другим, чем -NRv2 и незамещенный арил; и

Rw является другим, чем -(C1-C7)гидрокарбил;

где арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца;

гетероциклил означает моно- или полигетероциклическую кольцевую систему, содержащую углеродные атомы и по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены;

гетероарил означает моноциклическую или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере одно ароматическое кольцо и необязательно одно или несколько частично насыщенных колец; и

где арил, гетероарил и гетероциклил, указанные в определениях R1, Rv, Rw, Rz и Ra, являются независимо необязательно замещенными и где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, гетероциклила, -C(=O)Rv, -NRv2, -NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn,
-NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv, -P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, -O(C2-C6)алкилен-NRv2, -(C2-C6)алкилен-NRv2, -SO2-NRv2, -NHC(=NRv)NHRv, -(C16)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси.

2. Соединение по п.1, где Q представляет собой арил.

3. Соединение по п.1 формулы IE

где экзоциклическая углерод-углеродная двойная связь находится в (Е)-конфигурации и

R1, R2, R3, А, а, b, X и Q определены в п.1,

или его соль.

4. Соединение по п.1 формулы IZ

где экзоциклическая углерод-углеродная двойная связь находится в (Z)-конфигурации и

R1, R2, R3, А, а, b, X и Q определены в п.1,

или его соль.

5. Соединение по п.1, где сумма а и b равна по крайней мере 2.

6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Н.

7. Соединение по п.1 формулы IA

где R2, R3, A, a, b и Q определены в п.1;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -Р(=O)(ORv)2, -C(=O)Rw, SO2Rw и -((C1-C6)гидрокарбилен)Rz;

Y представляет собой -SO2-;

* указывает, что, когда Rx является другим, чем -Н, конфигурация заместителей на обозначенном атоме углерода представляет (R)-, (S)- или любую смесь (R)- и (S)-; и

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила,

или его соль.

8. Соединение по п.1 формулы IB

где R2, R3, A, a, b и Q определены в п.1;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -Р(=O)(ORv)2, -C(=O)Rw, -((C1-C6)гидрокарбилен)Rzи -SO2Rw;

Z представляет собой -SO2- и

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила,

или его соль.

9. Соединение по п.7 или 8, где Rx представляет собой -Н.

10. Соединение по любому из пп.7, 8 или 9, где R1представляет собой Н.

11. Соединение по любому из пп.7, 8 или 9, где R1представляет собой -Р(=О)(ORv)2.

12. Соединение по любому из пп.7, 8 или 9, где R1представляет собой -C(=O)Rw.

13. Соединение по любому из пп.7, 8 или 9, где R1представляет собой -SO2Rw.

14. Соединение по любому из пп.7, 8 или 9, где R1представляет собой -((C1-C6)гидрокарбилен)Rz.

15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенола;

(Е)-5-(2,4,6-триметоксистирилсульфонамидо)-2-метоксифенола;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенилдигидрофосфата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенилдиэтилфосфата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенилдибензилфосфата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенилбензоата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенилметилсукцината;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенил-2-(диметиламино)ацетата;

(Е)-5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенил-4-метилбензолсульфоната;

(Е)-4-(3-(5-((2,4,6-триметоксистирилсульфонил)метил)-2-метоксифенокси)пропил)морфолина и

его соли.

16. Способ получения соединения по п.3 формулы IE

или его соли; включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы VII

где n равно 2;

R представляет собой -Н;

А представляет собой -S- или -O-;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -C(=O)Rw, -SO2Rw, -(C1-C6-гидрокарбилен)Rzи -Р(=O)(ORv)2;

каждый Rv независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(C1-C7)гидрокарбила;

Rw выбран из группы, состоящей из -(C1-C7)гидрокарбила, NRv2, -ORv, галоген(C1-C3-алкила), -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -CRvRa-N(Rv)-Rc, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероарил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила, -((C1-C3)алкилен)-Р(=O)(ORv)2, -(C1-C3)перфторалкилен-N(СН3)2, -(C1-C3)алкилен-N+((C1-C3)алкил)3, -(C1-C3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -((C1-C4)алкилен)-С(=O)галогена, -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rv, -((C1-C3)алкилен)-С(=O)ORvи -((C1-C3)алкилен)-ОС(=O)-((C1-C3)алкилен)-С(=O)Rv;

Ry выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2и -(C1-C6)алкила;

Rz выбран из группы, состоящей из -C(=O)Ry, -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -NRv2, -ORv, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила и -С(=O)(C1-C3)алкила;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)гетероалкила, -(СН2)3-NH-C(NH2)(=NH), CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила и замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила;

каждый Rn независимо выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2, и присоединенного по N-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая карбоксильная группа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -CO2Rv и
-C(=O)NRv2;

каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -Н и присоединенного по С-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая аминогруппа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -NH2, -NHC(=O)(C1-C6)алкила,
-NH(C1-C6)алкила, -NH(C1-C6-алкил)2и -NHC(=O)О(C1-C7)гидрокарбила;

каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

две группы Rv на Р(=O)(ORv)2 и -NRv2 могут необязательно образовать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно необязательно может быть конденсировано с арильным или карбоциклическим кольцом;

а равно 0, 1, 2 или 3;

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила; и

* указывает, что, когда Rx является другим, чем -Н, конфигурация заместителей при обозначенном углеродном атоме представляет (R)-, (S)- или любую смесь (R)- и (S)-,

или его соли;

при условии, что

Rz является другим, чем -NRv2 и незамещенный арил; и

Rw является другим, чем -(C1-C7)гидрокарбил;

с соединением формулы XVI

где Q представляет собой арил или гетероарил;

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси; и

b равно 0, 1, 2 или 3; и

(b) выделение соединения формулы IE или его соли, где X представляет собой -C*H(Rx)Y- и Y представляет собой -SO2-, из реакционных продуктов.

17. Способ получения соединения по п.4 формулы IZ

или его соли;

где А представляет собой -O-;

включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы XI

где А представляет собой -O-;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -C(=O)Rw, -SO2Rw, -(C1-C6-гидрокарбилен)Rzи -Р(=O)(ORv)2;

каждый Rv независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(C1-C7)гидрокарбила;

Rw выбран из группы, состоящей из -(C1-C7)гидрокарбила, NRv2, -ORv, галоген(C1-C3-алкила), -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -CRvRa-N(Rv)-Rc, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероарил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила, -((C1-C3)алкилен)-Р(=O)(ORv)2, -(C1-C3)перфторалкилен-N(СН3)2, -(C1-C3)алкилен-N+((C1-C3)алкил)3, -(C1-C3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -((C1-C4)алкилен)-С(=O)-галогена, -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rv, -((C1-C3)алкилен)-С(=O)ORvи -((C1-C3)алкилен)-ОС(=O)-((C1-C3)алкилен)-С(=O)Ry;

Ry выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2и -(C1-C6)алкила;

Rz выбран из группы, состоящей из -C(=O)Ry, -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -NRv2, -ORv, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила и -С(=O)(C1-C3)алкила;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)гетероалкила, -(СН2)3-NH-C(NH2)(=NH), CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила и замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила;

каждый Rn независимо выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2 и присоединенного по N-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая карбоксильная группа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -CO2Rv и
-C(=O)NRv2;

каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -Н и присоединенного по С-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая аминогруппа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -NH2, -NHC(=O)(C1-C6)алкила;
-NH(C1-C6)алкила, -NH(C1-C6-алкил)2и -NHC(=O)О(C1-C7)гидрокарбила;

Q представляет собой арил или гетероарил;

каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

две группы Rv на Р(=O)(ORv)2 и -NRv2 могут необязательно образовать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно может необязательно быть конденсировано с арильным или карбоциклическим кольцом;

а равно 0, 1, 2 или 3;

b равно 0, 1, 2 или 3;

конфигурация экзоциклической углерод-углеродной двойной связи представляет Z-;

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила; и

* указывает, что, когда Rx является другим, чем -Н, конфигурация заместителей при обозначенном углеродном атоме представляет (R)-, (S)- или любую смесь (R)- и (S)-,

или его соль;

с окислителем, способным окислить сульфид в сульфон; и

b) выделение соединения формулы IZ или его соли, где X представляет собой -C*H(Rx)Y- и Y представляет собой -SO2-, из реакционных продуктов.

18. Способ получения соединения по п.3 формулы IE

или его соли; включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы XIV

где А представляет собой -S- или -O-;

R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -С(=O)Rw, -SO2Rw, -(C1-C6-гидрокарбилен)Rzи -Р(=O)(ORv)2;

каждый Rv независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(C1-C7)гидрокарбила;

Rw выбран из группы, состоящей из -(C1-C7)гидрокарбила, NRv2, -ORv, галоген(C1-C3-алкила), -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -CRvRa-N(Rv)-Rc, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного гетероарил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила, -((C1-C3)алкилен)-Р(=O)(ORv)2, -(C1-C3)перфторалкилен-N(СН3)2, -(C1-C3)алкилен-N+((C1-C3)алкил)3, -(C1-C3)алкилен-N+(СН2СН2ОН)3, -((C1-C4)алкилен)-С(=O)-галогена, -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rv, -((C1-C3)алкилен)-С(=O)ORvи -((C1-C3)алкилен)-ОС(=O)-((C1-C3)алкилен)-С(=O)Rv;

Ry выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2и -(C1-C6)алкила;

Rz выбран из группы, состоящей из -C(=O)Ry, -NRvCRvRa-C(=O)-Rn, -NRv2, -ORv, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила и -С(=O)(C1-C3)алкила;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)гетероалкила, -(СН2)3-NH-C(NH2)(=NH), CH2C(=O)NH2, -СН2СООН, -(СН2)2СООН, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила и замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила;

каждый Rn независимо выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2 и присоединенного по N-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая карбоксильная группа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -CO2Rv и
-C(=O)NRv2;

каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -Н и присоединенного по С-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая аминогруппа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -NH2, -NHC(=O)(C1-C6)алкила;
-NH(C1-C6)алкила, -NH(C1-C6-алкил)2и -NHC(=O)O(C1-C7)гидрокарбила;

каждый R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

две группы Rv на Р(=O)(ORv)2 и -NRv2 могут необязательно образовать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое, кроме того, может быть необязательно конденсировано с арильным или карбоциклическим кольцом;

а равно 0, 1, 2 или 3;

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -С(=O)(C1-C6)алкила;

или его соль;

с соединением формулы XV

где R представляет собой -(C1-C6)алкил;

L представляет собой галоген и

Z представляет собой -SO2-;

с получением соединения формулы XIII или его соли

где R представляет собой -(C1-C6)алкил;

(b) гидролиз соединения формулы XIII, полученного на стадии (а), с получением соединения формулы XIII, где R представляет собой -Н;

(c) необязательно, если R1 представляет собой защитную группу, включающую -Si[(C1-C6)алкил]3 или
-CH2CH2Si[(C1-C6)алкил]3, удаление указанной защитной группы с получением соединения формулы XIIIA

где A, R2, Rx и Z определены выше;

(d) связывание либо соединения формулы XIII со стадии (а), либо соединения формулы XIIIA со стадии (с) с ароматическим альдегидом формулы XVI

где Q представляет собой арил или гетероарил;

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси; и

b равно 0, 1, 2 или 3;

(е) выделение соединения формулы IE или его соли, где X представляет собой -NRx-Z-,

или его соли.

19. Способ получения соединения формулы I

или его соли,

где R2, R3, X, A, Q, а и b определены в п.1;

R1 представляет собой -Р(=O)(ORv)2и

Rv представляет собой -(C1-C7)гидрокарбил, включающий cледующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы II

где А представляет собой -S- или -O-;

каждый Rv независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -(C1-C7)гидрокарбила;

каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)гетероалкила, -(СН2)3-NH-C(NH2)(=NH), CH2C(=O)NH2, -СН2СООН, -(СН2)2СООН, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного арил(C1-C3)алкила, замещенного и незамещенного гетероциклила и замещенного и незамещенного гетероциклил(C1-C3)алкила;

каждый Rn независимо выбран из группы, состоящей из -ORv, -NRv2 и присоединенного к N-концу пептидильного остатка, содержащего от 1 до 3 аминокислот, в котором концевая карбоксильная группа пептидильного остатка присутствует в виде функциональной группы, выбранной из группы, состоящей из -CO2Rv и
-C(=O)NRv2;

Q представляет собой арил или гетероарил;

каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2,
-NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv, -C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv,
-P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, диметиламино(C2-C6)алкокси, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

две группы Rv на -NRv2 могут необязательно образовать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно необязательно может быть конденсировано с арильным или карбоциклическим кольцом;

а равно 0, 1, 2 или 3;

b равно 0, 1, 2 или 3;

конфигурация заместителей относительно экзоциклической углерод-углеродной двойной связи представляет либо Е-, либо Z-;

X представляет собой -C*H(Rx)Y- или -NRx-Z-;

Y представляет собой -SO2-;

Z представляет собой -SO2-;

Rx выбран из группы, состоящей из -Н, -(C1-C6)алкила и -C(=O)(C1-C6)алкила; и

* указывает, что, когда Rx является другим, чем -Н, конфигурация заместителей при обозначенном углеродном атоме представляет (R)-, (S)- или любую смесь (R)- и (S)-,

или его соль;

при условии, что:

(a) когда А представляет собой -О- и R1 представляет собой -Н, b больше чем 0 и R3 является другим, чем (C1-C6)алкил, -ОН и -NO2;

(b) когда X представляет собой -NRx-Z- и А представляет собой -O-, Rz является другим, чем -C(=O)Ry, -NRv2и незамещенный арил; и

(c) когда X представляет собой -C*H(Rx)Y- и А представляет собой -О-, Rz является другим, чем -NRv2и незамещенный арил;

где арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца;

гетероциклил означает моно- или полигетероциклическую кольцевую систему, содержащую углеродные атомы и по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены;

гетероарил означает моноциклическую или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере одно ароматическое кольцо и необязательно одно или несколько частично насыщенных колец; и

где арил, гетероарил и гетероциклил, указанные в определениях R1, Rv, Rw, Rz и Ra, являются независимо необязательно замещенными и где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C7)гидрокарбила, -C(=O)Rv, -NRv2, -NHC(=O)Rv, -NHSO2Rv, -NHRa, -NHCRvRaC(=O)Rn, -NHSO2Rv, -C(=O)ORv,
-C(=O)NHRv, -NO2, -CN, -ORv, -P(=O)(ORv)2, -C(=NH)NH2, -О(C2-C6)алкилен-NRv2, -(C2-C6)алкилен-NRv2, -SO2-NRv2, -NHC(=NRv)NHRv, -(C1-C6)галогеналкила и -(C1-C6)галогеналкокси;

с дигидрокарбилфосфитилгалогенидом формулы

(b) выделение из реакционных продуктов соединения формулы I или его соли, где

R2, R3, X, A, Q, а и b определены в п.1;

R1 представляет собой -Р(=O)(ORv)2и

Rv представляет собой -(C1-C7)гидрокарбил.

20. Способ получения соединения формулы I

или его соли,

где R2, R3, X, A, Q, а и b определены в п.1;

R1 представляет собой -Р(=O)(ORv)2и

Rv представляет собой -Н;

включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы I, где R1представляет собой -Р(=O)(ORv)2 и Rv представляет собой
-(C1-C7)гидрокарбил, с галогентриалкилсиланом формулы

(b) выделение из реакционных продуктов соединения формулы I или его соли, где R2, R3, X, A, Q, а и b определены в п.1; R1представляет собой -Р(=O)(ORv)2 и Rvпредставляет собой -Н.

21. Конъюгат формулы I-L-Ab, в которой

I представляет собой соединение по любому из пп.1-15;

Ab представляет собой антитело и

-L- представляет собой простую ковалентную связь или линкер, ковалентно связывающий указанное соединение с указанным антителом.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль, или конъюгат по п.21.

23. Применение соединения по любому из пп.1-15 в медицине.

24. Способ лечения индивидуума, страдающего пролиферативным нарушением, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемой соли, или конъюгата по п.21.

25. Способ по п.24, где пролиферативное нарушение представляет собой рак.

26. Способ снижения или устранения воздействий ионизирующего излучения на здоровые клетки у индивидуума, который испытал или имеет риск быть подвергнутым воздействию ионизирующего излучения, включающий введение эффективного количества по крайней мере одного радиопротектора по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму до или после экспозиции ионизирующего излучения.

27. Применение конъюгата по п.21 в медицине.

28. Соединение по п.1, представляющее собой (Е)-5-(2,4,6-триметоксистирилсульфонамидо)-2-метоксифенолдигидрофосфат, или его соли.



наверх