Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

012930 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200801180

(22) 

2006.10.24

(51) 

A61K 47/48 (2006.01)
C07K 14/575
(2006.01)
A61K 38/00
(2006.01)

(31) 

60/730,291; 60/740,342; 60/743,364

(32) 

2005.10.26; 2005.11.29; 2006.02.28

(33) 

US

(43) 

2008.08.29

(86) 

PCT/US2006/041550

(87) 

WO 2007/050651 2007.05.03

(71) 

(73) ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)

(72) 

Боквист Бенгт Кристер (DE), Чжан Ляньшань, Алсина-Фернандес Хорхе (US)

(74) 

Медведев В.Н. (RU)

(54) 

СЕЛЕКТИВНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА VPAC2

(57) 1. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2, содержащий последовательность, выбранную из

и С-концевой удлиняющий сегмент, где N-конец С-концевого удлиняющего сегмента связан с С-концом пептидной последовательности и где С-концевой удлиняющий сегмент содержит последовательность аминокислот формулы

где Xaa1 представляет собой Gly, Cys или отсутствует;

Хаа2 представляет собой Gly, Arg или отсутствует;

Хаа3 представляет собой Pro, Thr или отсутствует;

Хаа4 представляет собой Ser или отсутствует;

Xaa5 представляет собой Ser или отсутствует;

Хаа6 представляет собой Gly или отсутствует;

Хаа7 представляет собой Ala или отсутствует;

Хаа8 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа9 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа10 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа11 представляет собой Ser, Cys или отсутствует и

Xaa12 представляет собой Cys или отсутствует;

где присутствуют по меньшей мере пять из Xaa1-Xaa12C-концевого удлиняющего сегмента, и где, если Xaa1, Xaa2, Хаа3, Хаа4, Xaa5, Хаа6, Хаа7, Хаа8, Хаа9, Хаа10 или Хаа11отсутствует, следующая аминокислота в направлении 5'-3' представляет собой следующую аминокислоту в С-концевом удлиняющем сегменте, и где С-концевая аминокислота может быть амидирована,

и где пептидный агонист содержит по меньшей мере один остаток Cys, который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один остаток Lys, который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один K(W), который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один K(СО(СН2)2SH), который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

карбоксиконцевая аминокислота пептидного агониста ковалентно присоединена к молекуле ПЭГ, или

комбинацию указанных характеристик.

2. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.1, отличающийся тем, что С-концевой удлиняющий сегмент выбирают из

3. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.2, отличающийся тем, что С-концевой удлиняющий сегмент представляет собой SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 12.

4. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одна молекула ПЭГ ковалентно присоединена к остатку в С-концевом удлиняющем сегменте.

5. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что молекула ПЭГ является разветвленной.

6. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что молекула ПЭГ является линейной.

7. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что молекулярная масса каждой молекулы ПЭГ составляет 20000, 30000, 40000 или 60000 Да.

8. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно содержит N-концевую модификацию на N-конце пептидного агониста, отличающийся тем, что N-концевую модификацию выбирают из:

(а) добавления D-гистидина, изолейцина, метионина или норлейцина;

(b) добавления пептида, содержащего последовательность Ser-Trp-Cys-Glu-Pro-Gly-Trp-Cys-Arg (SEQ ID NO: 93), где Arg связан с N-концом пептидного агониста;

(c) добавления С116алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, C16алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3;

(d) добавления -C(O)R1, где R1 представляет собой C116-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, C16-алкокси, -NH2, -ОН, галогена, -SH и -CF3; арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C16-алкила, С26-алкенила, С26-алкинила, C16алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3; арилС14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C16-алкила, C26-алкенила, С26-алкинила, C16-алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3; -NR2R3, отличающийся тем, что R2 и R3 независимо представляют собой водород, C16-алкил, арил или арилС14-алкил; -OR4, где R4 представляет собой C116-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арила, C16-алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3, арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C16-алкила, C26-алкенила, С26-алкинила, С16-алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3, или арилС14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C16-алкила, C26-алкенила, С26-алкинила, C16-алкокси, -NH2, -ОН, галогена и -CF3; или 5-пирролидин-2-он;

(e) добавления -SO2R5, где R5представляет собой арил, арилС14-алкил или C116-алкил;

(f) образования сукцинимидной группы, необязательно замещенной С16-алкилом или -SR6, где R6 представляет собой водород или C16-алкил;

(g) добавления метионинсульфоксида;

(h) добавления биотинил-6-аминогексановой кислоты (6-аминокапроновой кислоты); и

(i) добавления -C(=NH)-NH2.

9. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.8, отличающийся тем, что N-концевая модификация представляет собой добавление группы, выбранной из ацетила, пропионила, бутирила, пентаноила, гексаноила, метионина, метионинсульфоксида, 3-фенилпропионила, фенилацетила, бензоила, норлейцина, D-гистидина, изолейцина, 3-меркаптопропионила, биотинил-6-аминогексановой кислоты (6-аминокапроновой кислоты) и -C(=NH)-NH2.

10. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.9, отличающийся тем, что N-концевая модификация представляет собой добавление ацетила или гексаноила.

11. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по п.1, содержащий последовательность аминокислот, выбранную из

12. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2, содержащий последовательность аминокислот, выбранную из

13. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2, содержащий последовательность формулы

где Xaa1 представляет собой His, dH или отсутствует;

Хаа2 представляет собой dA, Ser, Val, Gly, Thr, Leu, dS, Pro или Aib;

Xaa3 представляет собой Asp или Glu;

Xaa4 представляет собой Ala, Ile, Tyr, Phe, Val, Thr, Leu, Trp, Gly, dA, Aib или NMeA;

Xaa5 представляет собой Val, Leu, Phe, Ile, Thr, Trp, Tyr, dV, Aib или NMeV;

Хаа6 представляет собой Phe, Ile, Leu, Thr, Val, Trp или Tyr;

Xaa8 представляет собой Asp, Glu, Ala, Lys, Leu, Arg или Tyr;

Хаа9 представляет собой Asn, Gln, Asp, Glu, Ser, Cys, Lys или K(CO(CH2)2SH);

Хаа10 представляет собой Туr, Trp, Tyr(OMe), Ser, Cys или Lys;

Xaa12 представляет собой Arg, Lys, Glu, hR, Orn, Lys (изопропил), Aib, Cit, Ala, Leu, Gln, Phe, Ser или Cys;

Хаа13 представляет собой Leu, Phe, Glu, Ala, Aib, Ser, Cys, Lys или K(CO(CH2)2SH);

Xaa14 представляет собой Arg, Leu, Lys, Ala, hR, Orn, Lys (изопропил), Phe, Gln, Aib, Cit, Ser или Cys;

Xaa15 представляет собой Lys, Ala, Arg, Glu, Leu, hR, Orn, Lys (изопропил), Phe, Gln, Aib, K(Ac), Cit, Ser, Cys, K(W) или K(CO(CH2)2SH);

Xaa16 представляет собой Gln, Lys, Glu, Ala, hR, Orn, Lys (изопропил), Cit, Ser, Cys, K(СО(CH2)2SH) или K(W);

Xaa17 представляет собой Val, Ala, Leu, Ile, Met, Nle, Lys, Aib, Ser, Cys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Xaa18 представляет собой Ala, Ser, Cys, Lys, K(CO(CH2)2SH), K(W), Abu или Nle;

Xaa20 представляет собой Lys, Gln, hR, Arg, Ser, His, Orn, Lys (изопропил), Ala, Aib, Trp, Thr, Leu, Ile, Phe, Tyr, Val, K(Ac), Cit, Cys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Xaa21 представляет собой Lys, His, Arg, Ala, Phe, Aib, Leu, Gln, Orn, hR, K(Ac), Cit, Ser, Cys, Val, Tyr, Ile, Thr, Trp, K(W) или K(CO(CH2)2SH);

Xaa22 представляет собой Tyr, Trp, Phe, Thr, Leu, Ile, Val, Tyr(OMe), Ala, Aib, Ser, Cys, Lys, K(W) или K(CO(CH2)2SH);

Xaa23 представляет собой Leu, Phe, Ile, Ala, Trp, Thr, Val, Aib, Ser, Cys, Lys, K(W) или K(CO(CH2)2SH);

Xaa24 представляет собой Gln, Glu, Asn, Ser, Cys, Lys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Xaa25 представляет собой Ser, Asp, Phe, Ile, Leu, Thr, Val, Trp, Gln, Asn, Tyr, Aib, Glu, Cys, Lys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Хаа26 представляет собой Ile, Leu, Thr, Val, Trp, Tyr, Phe, Aib, Ser, Cys, Lys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Xaa27 представляет собой Lys, hR, Arg, Gln, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Met, Asn, Pro, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, Lys (изопропил), Cys, Leu, Orn, dK, K(W) или K(CO(CH2)2SH);

Xaa28 представляет собой Asn, Asp, Gln, Lys, Arg, Aib, Orn, hR, Cit, Pro, dK, Ser, Cys, K(CO(CH2)2SH) или K(W);

Xaa29 представляет собой Lys, Ser, Arg, Asn, hR, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Met, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, Tyr, Cys, Orn, Cit, Aib, K(W), K(CO(CH2)2SH) или отсутствует;

Хаа30 представляет собой Arg, Lys, Ile, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, Cys, hR, Cit, Aib, Orn, K(W), K(CO(CH2)2SH) или отсутствует;

Хаа31 представляет собой Tyr, His, Phe, Thr, Cys, Ser, Lys, Gln, K(W), K(CO(CH2)2SH) или отсутствует;

Хаа32 представляет собой Ser, Cys, Lys или отсутствует;

Хаа33 представляет собой Trp или отсутствует;

Хаа34 представляет собой Cys или отсутствует;

Хаа35 представляет собой Glu или отсутствует;

Хаа36 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа37 представляет собой Gly или отсутствует;

Хаа38 представляет собой Trp или отсутствует;

Хаа39 представляет собой Cys или отсутствует; и

Хаа40 представляет собой Arg или отсутствует,

где, если Хаа29, Хаа30, Xaa31, Xaa32, Хаа33, Хаа34, Хаа35, Хаа36, Хаа37, Хаа38 или Хаа39 отсутствует, следующая аминокислота в направлении 5'-3' представляет собой следующую аминокислоту в последовательности пептидного агониста,

и С-концевой удлиняющий сегмент, где N-конец С-концевого удлиняющего сегмента связан с С-концом пептида формулы 4, и где С-концевой удлиняющий сегмент содержит последовательность аминокислот формулы

где Xaa1 представляет собой Gly, Cys или отсутствует;

Хаа2 представляет собой Gly, Arg или отсутствует;

Хаа3 представляет собой Pro, Thr или отсутствует;

Хаа4 представляет собой Ser или отсутствует;

Хаа5 представляет собой Ser или отсутствует;

Хаа6 представляет собой Gly или отсутствует;

Хаа7 представляет собой Ala или отсутствует;

Хаа8 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа9 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа10 представляет собой Pro или отсутствует;

Хаа11 представляет собой Ser, Cys или отсутствует и

Xaa12 представляет собой Cys или отсутствует;

где присутствуют по меньшей мере пять из Xaa1-Xaa12C-концевого удлиняющего сегмента, и если Xaa1, Хаа2, Хаа3, Хаа4, Хаа5, Хаа6, Хаа7, Хаа8, Хаа9, Хаа10 или Хаа11 отсутствует, следующая аминокислота в направлении 5'-3' представляет собой следующую аминокислоту в С-концевом удлиняющем сегменте, и где С-концевая аминокислота может быть амидирована,

и где пептидный агонист содержит по меньшей мере один остаток Cys, который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один остаток Lys, который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один K(W), который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

пептидный агонист содержит по меньшей мере один K(CO(CH2)2SH), который ковалентно присоединен к молекуле ПЭГ, или

карбоксиконцевая аминокислота пептидного агониста ковалентно присоединена к молекуле ПЭГ, или

комбинацию указанных характеристик.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из пп.1-13 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей и вспомогательных веществ.

15. Пегилированный пептидный агонист рецептора VPAC2 по любому из пп.1-13 для применения в качестве лекарственного средства.

16. Применение пегилированного пептидного агониста рецептора VPAC2 по любому из пп.1-13 для производства лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета или инсулинзависимого диабета.

17. Способ лечения инсулиннезависимого диабета или инсулинзависимого диабета у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества пегилированного пептидного агониста рецептора VPAC2 по любому из пп.1-13.



наверх