Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 1´2010

  

(11) 

012927 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

200601795

(22) 

2005.03.24

(51) 

C07F 5/02 (2006.01)
C07F 5/04
(2006.01)

(31) 

60/557,535

(32) 

2004.03.30

(33) 

US

(43) 

2007.04.27

(86) 

PCT/US2005/009774

(87) 

WO 2005/097809 2005.10.20

(71) 

(73) МИЛЛЕНИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) 

Пикерсгилл И. Фразер, Бишоп Джон (US), Кёльнер Кристоф, Гомез Жан-Марк, Гайзер Ахим, Хетт Роберт (CH), Аммоскато Винс, Мунк Стефен, Ло Янг, Чуй Фанг-Тинг, Кулкарни Витхалананд Р. (US)

(74) 

Журавлева И.В. (RU)

(54) 

СИНТЕЗ ЭФИРОВ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И КИСЛОТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(57) 1. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I)

в которой R1 представляет собой С112-алифатическую группу;

R2 означает водород или хлор;

R3 означает хлор и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более C1-C12-алкильными группами,

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) предоставление боронатного комплекса формулы (II)

где Y означает хлор;

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+; и

каждый радикал R1-R5 является таким, как определено выше; и

(b) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, в условиях, при которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), причем указанную стадию контактирования осуществляют в реакционной смеси, содержащей:

(i) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой и координационным сорастворителем, при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси.

2. Способ по п.1, в котором реакционная смесь содержит координационный сорастворитель.

3. Способ по п.2, в котором координационный сорастворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, воды и их смесей.

4. Способ по п.3, в котором координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 15% от объема реакционной смеси.

5. Способ по п.1, в котором растворимость воды в растворителе - простом эфире, который плохо смешивается с водой, составляет меньше чем 2 мас.%.

6. Способ по п.5, в котором растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, выбирают из группы, состоящей из трет-бутилметилового эфира, трет-бутилэтилового эфира, трет-амилметилового эфира, изопропилового эфира и их смесей.

7. Способ по п.6, в котором растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, составляет по меньшей мере около 70% от объема реакционной смеси.

8. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 5 моль боронатного комплекса формулы (II).

9. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 20 моль боронатного комплекса формулы (II).

10. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 50 моль боронатного комплекса формулы (II).

11. Способ по п.1, в котором на стадии (а) получается по меньшей мере около 100 моль боронатного комплекса формулы (II).

12. Способ по п.1, в котором кислота Льюиса является влажной.

13. Способ по п.1, в котором на стадии (а) боронатный комплекс формулы (II) получается в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и стадия контактирования (b) включает в себя этапы:

(i) приготовление раствора, содержащего кислоту Льюиса, выбранную из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, и тетрагидрофуран; и

(ii) добавление раствора кислоты Льюиса в раствор боронатного комплекса формулы (II) со стадии (а).

14. Способ по п.1, в котором на стадии (а) боронатный комплекс формулы (II) получается в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и стадия контактирования (b) включает в себя этапы:

(iii) приготовление раствора, содержащего кислоту Льюиса, выбранную из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа и бромида железа, и воду; и

(iv) добавление раствора кислоты Льюиса в раствор боронатного комплекса формулы (II) со стадии (а).

15. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой C1-8алифатическую группу.

16. Способ по п.1, в котором R4 и R5 вместе представляют собой хиральную группу.

17. Способ по п.16, в котором боронатный комплекс формулы (II) представляет собой

18. Способ по п.16, в котором на стадии (b) получают эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), где атом углерода, связанный с радикалами R1, R2 и R3, является хиральным центром, имеющим соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 96:4 относительно хирального центра в хиральной группе R4-R5.

19. Способ по п.16, в котором на стадии (b) получают эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), где атом углерода, связанный с радикалами R1, R2 и R3, является хиральным центром, имеющим соотношение диастереоизомеров по меньшей мере около 97:3 относительно хирального центра в R4-R5 хиральной группе.

20. Способ по п.16, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков:

(a) стадию контактирования (b) проводят в реакционной смеси, содержащей трет-бутилметиловый эфир;

(b) кислота Льюиса означает хлорид цинка;

(c) на стадии (а) получаются по меньшей мере около 5 моль эфира бороновой кислоты формулы (II);

(d) стадию контактирования (b) проводят в диапазоне температур приблизительно от -60 до -30°С;

(e) кислота Льюиса является влажной;

(f) R2 означает водород и

(g) R1 является C1-4-алифатической группой.

21. Способ по п.20, отличающийся по меньшей мере двумя признаками из (a)-(g).

22. Способ по п.20, отличающийся по меньшей мере тремя признаками из (a)-(g).

23. Способ по п.20, отличающийся всеми семью признаками (a)-(g).

24. Способ по п.18, который дополнительно включает:

(c) промывку реакционной смеси водным раствором и

(d) концентрирование промытой реакционной смеси путем удаления растворителей, чтобы получить остаток, содержащий эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).

25. Способ по п.24, в котором остаток содержит по меньшей мере около 5 моль эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I).

26. Способ по п.25, в котором эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), присутствующее в остатке, имеет соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами R1, R2 и R3, по меньшей мере около 96:4 относительно хирального центра в R4-R5хиральной группы.

27. Способ по п.25, в котором эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), присутствующее в остатке, имеет соотношение диастереоизомеров при атоме углерода, связанном с радикалами R1, R2 и R3, по меньшей мере около 97:3 относительно хирального центра в R4-R5хиральной группы.

28. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I)

в которой R1 представляет собой С112-алифатическую группу;

R2 означает водород или хлор;

R3 означает хлор и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С112-алкильными группами,

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление раствора, содержащего:

(i) эфир бороновой кислоты формулы (III)

в которой R1, R4 и R5 имеют указанные выше значения; и

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой;

(b) обработка раствора реагентом формулы (IV)

с образованием боронатного комплекса формулы (II)

где Y означает хлор;

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+; и

каждый из радикалов R1-R5 имеет указанные выше значения; и

(с) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, при которых получается эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I), причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:

(i) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси.

29. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I)

в которой R1 представляет собой C1-C12-алифатическую группу;

R2 означает водород или хлор;

R3 означает хлор и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более C1-C12-алкильными группами,

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление раствора, содержащего:

(i) эфир бороновой кислоты формулы (III)


в которой R1, R4 и R5 имеют указанные выше значения;

(ii) соединение формулы (V)

где Y означает хлор; a

R2 и R3 имеют указанные выше значения;

(iii) растворитель, включающий:

(аа) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(bb) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;

(b) обработка раствора со стадии (а) сильным, пространственно затрудненным основанием с образованием боронатного комплекса формулы (II)

где М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+ и

каждый из заместителей Y и R1-R5 имеют указанные выше значения; и

(с) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).

30. Крупномасштабный способ получения эфирного соединения бороновой кислоты формулы (I)

в которой R1 представляет собой С112-алифатическую группу;

R2 означает водород или хлор;

R3 означает хлор и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более C1-C12-алкильными группами,

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление раствора, содержащего:

(i) соединение бороновый кислоты формулы (VI)

в которой R1 имеет указанное выше значение;

(ii) соединение формулы HO-R4-R5-OH, в которой R4 и R5 имеют указанные выше значения; и

(iii) органический растворитель, который образует азеотроп с водой;

(b) нагревание раствора со стадии (а) при температуре кипения с азеотропным удалением воды, чтобы получить эфир бороновой кислоты формулы (III)

в которой R1, R4 и R5 имеют указанные выше значения;

(с) приготовление раствора, содержащего:

(i) эфир бороновой кислоты формулы (III);

(ii) соединение формулы (V)

в которой Y означает хлор, a R2 и R3 имеют указанные выше значения; и

(iii) растворитель, который включает:

(аа) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(bb) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;

(d) обработка раствора со стадии (с) сильным, пространственно затрудненным основанием, чтобы получить боронатный комплекс формулы (II)

где М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+, и каждый из Y и R1-R5имеют указанные выше значения;

(е) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в растворе, содержащем растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, чтобы получить эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I).

31. Способ по п.29 или 30, в котором пространственно затрудненным основанием является диалкиламид щелочного металла формулы M2N(R#)2, в которой М2 выбирают из группы, состоящей из Li, Na и K, и каждый R#, независимо, является разветвленной или циклической С3-6-алифатической группой.

32. Способ по п.30, в котором органический растворитель на стадии (а) выбирают из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, гексана, гептана и их смесей.

33. Способ по п.30, в котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой простой эфир, который плохо смешивается с водой.

34. Способ по п.33, в котором каждый раствор на стадиях (а) и (с) содержит один и тот же растворитель - простой эфир.

35. Способ по п.34, в котором на стадии (b) получают раствор продукта, содержащий эфир бороновой кислоты формулы (III), и раствор продукта со стадии (b) используется на стадии (с) без выделения эфира бороновой кислоты формулы (III).

36. Крупномасштабный способ получения аминоэфирного соединения бороновой кислоты формулы (VII)

или его аддитивной соли с кислотой, в которой

R1 представляет собой С112-алифатическую, С614-ароматическую группу и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С112-алкильными группами,

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление боронатного комплекса формулы (II)

где Y означает хлор;

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+;

R2- водород;

R3 - хлор и

каждый из R1, R4 и R5 имеют указанные выше значения;

(b) контактирование боронатного комплекса формулы (II) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (I)

где каждый из R1-R5 имеет указанные выше значения, причем указанную стадию контактирования осуществляют в реакционной смеси, содержащей:

(i) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;

(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (7) реагентом формулы
M1-N(Si(R6)3)2, где М1выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+, и каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильная часть аралкила необязательно замещена, чтобы получить побочный продукт формулы М1-R3 и соединение формулы (VIII)

в которой каждый G независимо или вместе является группой, защищающей аминогруппу, a R1-R5 имеют указанные выше значения; и

(d) удаление G групп с образованием соединения формулы (VII)

или его аддитивной соли с кислотой.

37. Способ по п.36, в котором реакционная смесь на стадии (с) содержит органический растворитель, в котором побочный продукт M1-R3имеет низкую растворимость.

38. Способ по п.37, в котором М1 означает Li и R3- это Cl.

39. Способ по п.38, в котором реакционная смесь на стадии (с) содержит органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из метилциклогексана, циклогексана, гептана, гексана, толуола и их смесей.

40. Способ по п.36, в котором взаимодействие на стадии (с) проводят при температуре реакции в диапазоне приблизительно от -100 до 50°С.

41. Способ по п.40, в котором температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -50 до 25°С.

42. Способ по п.40, в котором температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -30 до 0°С.

43. Способ по п.36, в котором стадия (d) включает обработку соединения формулы (VIII) кислотой и выделение соединения формулы (VII) в виде аддитивной соли с кислотой.

44. Способ по п.43, в котором кислота означает трифторуксусную кислоту.

45. Способ по п.36, в котором стадия (с) дополнительно включает фильтрацию реакционной смеси, чтобы получить фильтрат, содержащий соединение формулы (VIII).

46. Способ по п.45, в котором на стадии (с) реагент формулы M1-N(Si(R6)3)2 добавляют в реакционную смесь в виде раствора, содержащего тетрагидрофуран, и стадия (с) дополнительно включает удаление тетрагидрофурана до фильтрации реакционной смеси.

47. Способ по п.45, в котором фильтрат используют непосредственно на стадии (d).

48. Способ по п.36, который дополнительно включает в себя стадию:

(е) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX)

в которой Р1 является группой, блокирующей аминогруппу;

R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, C110-алифатического, С610-арильного или С16-алифатического-R8радикала; и

R8 выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкилтио, арильной, гетероарильной и гетероциклической групп и необязательно защищенной амино, гидрокси и гуанидиновой групп; и

X означает -ОН или отщепляемую группу,

где любая из указанных арильной, гетероарильной и гетероциклической групп необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SR°,
-N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2,
-OC(O)N(R+)2, -S(O)2R°, -SO2N(R+)2, -S(O)R° и -NR+SO2N(R+)2;

каждый радикал R+ независимо выбран из группы, состоящей из R*, -C(O)R*, -CO2R* и -SO2R*, или два радикала R+при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, кроме атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;

каждый R* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу и

каждый Rо независимо является необязательно замещенной алифатической или арильной группой;

с образованием соединения формулы (X)

в которой каждый из Р1, R1, R4, R5и R7 имеет указанные выше значения.

49. Способ по п.48, в котором Р1 является отщепляемой защитной группой.

50. Способ по п.49, который дополнительно включает следующие стадии:

(f) отщепление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XI)

или его аддитивной соли с кислотой, в которой каждый из R1, R4, R5 и R7 имеет указанные выше значения;

(g) сочетание соединения формулы (XI) с реагентом формулы Р2-Х, в которой Р2 означает группу, блокирующую аминогруппу, и X означает отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XII)

в которой каждый из Р2, R1, R4, R5и R7 имеет указанные выше значения; и

(h) удаление защиты функциональной группы бороновой кислоты с образованием соединения формулы (XIII)

или боронового ангидрида этого соединения, в котором каждый из Р1, R1 и R7 имеет указанные выше значения.

51. Крупномасштабный способ получения аминоэфирного соединения бороновой кислоты формулы (VIIa) или (VIIb)

или его аддитивной соли с кислотой, в котором

R1 представляет собой С112-алифатическую группу и

R4 и R5, взятые вместе с промежуточными атомами кислорода и бора, образуют 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более С112-алкильными группами;

причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление боронатного комплекса формулы (IIa) или (IIb)

где Y означает хлор;

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+;

R2 - водород;

R3 - хлор и

R4 и R5 имеют указанные выше значения;

(b) контактирование боронатного комплекса формулы (IIa) или (IIb) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (Ia) или (Ib)

где каждый из радикалов R1-R5 имеет указанные выше значения, причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:

(i) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;

(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (Ia) или (Ib) реагентом формулы
M1-N(G)2, где М1 выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+, и каждый G представляет собой группу, защищающую аминогруппу, с образованием соединения формулы (VIIIa) или (VIIIb)

в которой каждый заместитель G и R1-R5 имеет указанные выше значения; и

d) удаление G групп с образованием соединения формулы (VIIa) или (VIIb)

или его аддитивной соли с кислотой.

52. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)

или боронового ангидрида этого соединения, причем указанный способ включает следующие стадии:

(а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV)

в которой R3 означает хлор;

Y означает хлор;

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+;

(b) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI)

причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой;

(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы
M1-N(G)2, где М1 выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+, и каждый G индивидуально, или оба вместе, представляет собой группу, защищающую аминогруппу, с образованием соединения формулы (XVII)

(d) удаление G групп с образованием соединения формулы (XVIII)

или его аддитивной соли с кислотой;

(е) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX)

в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы и

X означает ОН или отщепляемую группу;

с образованием соединения формулы (XX)

в которой Р1 имеет указанные выше значения;

(f) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI)

или его аддитивной соли с кислотой;

(g) сочетание соединения формулы (XXI) с реагентом формулы (XXII)

в которой X означает ОН или отщепляемую группу,

с образованием соединения формулы (XXIII)

(h) удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения.

53. Способ по п.52, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков (1)-(4):

(1) стадия (е) сочетания включает следующие этапы:

(i) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X представляет собой ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) и третичного амина в дихлорметане;

(ii) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и

(iii) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;

(2) стадия (f) удаления защитной группы включает следующие этапы:

(i) обработка соединения формулы (XX) раствором HCl в этилацетате;

(ii) добавление гептана к реакционной смеси и

(iii) выделение путем кристаллизации соединения формулы (XXI) в виде его аддитивной соли с HCl;

(3) стадия (g) сочетания включает следующие этапы:

(i) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии TBTU и третичного амина в дихлорметане;

(ii) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и

(iii) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;

(4) стадия (h) удаления защиты бороновой кислоты включает следующие этапы:

(i) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель C5-C8и водную неорганическую кислоту;

(ii) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);

(iii) разделение слоев растворителей и

(iv) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органическим растворителем.

54. Способ по п.53, отличающийся всеми признаками (1)-(4).

55. Способ по п.53, в котором стадии (h)(iii) включают следующие стадии:

(1) разделение слоев растворителей;

(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;

(3) промывка водного слоя органическим растворителем и

(4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.

56. Способ по п.55, в котором на стадии (h)(iii)(3) водный слой промывают дихлорметаном.

57. Способ по п.56, в котором на стадии (h)(iv) соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV), или бороновый ангидрид этого соединения, кристаллизуется за счет добавления гексана или гептана.

58. Способ по п.57, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV)

59. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)

или боронового ангидрида этого соединения, включающий следующие стадии:

(аа) сочетание соединения формулы (XVIII)

или его аддитивной соли с кислотой, с соединением формулы (XIX)

в которой Р1 является отщепляемой защитной группой для аминогруппы и

X означает ОН или отщепляемую группу;

с образованием соединения формулы (XX)

в которой Р1 имеет указанные выше значения, причем указанная стадия (аа) сочетания включает следующие этапы:

(i) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIX), в которой X означает ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) и третичного амина в дихлорметане;

(ii) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и

(iii) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;

(bb) удаление защитной группы Р1 с образованием соединения формулы (XXI)

или его аддитивной соли с кислотой, причем указанная стадия (bb) удаления защитной группы включает следующие этапы:

(i) обработка соединения формулы (XX) раствором HCl в этилацетате;

(ii) добавление гептана к реакционной смеси и

(iii) выделение путем кристаллизации соединения формулы (XXI) в виде его аддитивной соли с HCl;

(cc) сочетание соединения формулы (XXI) с реагентом формулы (XXII)

в которой X означает ОН или отщепляемую группу,

с образованием соединения формулы (XXIII)

причем указанная стадия (cc) сочетания включает следующие этапы:

(i) сочетание соединения формулы (XXI) с 2-пиразинкарбоновой кислотой в присутствии TBTU и третичного амина в дихлорметане;

(ii) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и

(iii) осуществление водной промывки этилацетатного раствора; и

(dd) удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения, причем указанная стадия (dd) удаления защиты включает следующие этапы:

(i) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель C5-C8и водную неорганическую кислоту;

(ii) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);

(iii) разделение слоев растворителей и

(iv) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органическим растворителем.

60. Способ по п.59, который на стадии (dd)(iii) включает следующие стадии:

(1) разделение слоев растворителей;

(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;

(3) промывка водного слоя органическим растворителем и

(4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.

61. Способ по п.60, в котором на стадии (dd)(iv) соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения, экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения кристаллизуется путем добавления гексана или гептана.

62. Способ по п.61, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV)

63. Крупномасштабный способ получения соединения формулы (XIV)

или боронового ангидрида этого соединения, включающий следующие стадии:

(а) приготовление боронатного комплекса формулы (XV)

в которой R3 означает хлор;

Y - хлор и

М+ выбран из группы, состоящей из Li+, Na+и K+;

(b) контактирование боронатного комплекса формулы (XV) с кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из хлорида цинка, бромида цинка, хлорида железа, в условиях, в которых образуется эфирное соединение бороновой кислоты формулы (XVI)

причем указанную стадию контактирования проводят в реакционной смеси, содержащей:

(i) координационный растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой; или

(ii) растворитель - простой эфир, который плохо смешивается с водой, и координационный сорастворитель при условии, что координационный сорастворитель составляет не больше чем приблизительно 20% от объема реакционной смеси;

(с) обработка эфирного соединения бороновой кислоты формулы (XVI) реагентом формулы
M1-N(Si(R6)3)2, где М1выбран из группы, состоящей из Li+, Na+ и K+, и каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, аралкила и арила, где арил или арильная часть аралкила необязательно является замещенной, с образованием соединения формулы (XVII)

где G является Si(R6)3;

(d) удаление групп (R6)3Si с образованием соединения формулы (XVIII)

или его аддитивной соли с кислотой;

(е') сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIXa)

в которой X означает -ОН или отщепляемую группу, с образованием соединения формулы (XXIII)

(f') удаление защиты при группе бороновой кислоты, чтобы получить соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения.

64. Способ по п.63, отличающийся по меньшей мере одним из следующих признаков (1), (2):

(1) стадия (е') сочетания включает следующие этапы:

(i) сочетание соединения формулы (XVIII) с соединением формулы (XIXa), в котором X означает -ОН, в присутствии тетрафторбората 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) и третичного амина в дихлорметане;

(ii) осуществление обмена растворителем, чтобы заменить дихлорметан на этилацетат; и

(iii) осуществление водной промывки этилацетатного раствора;

(2) стадия (f') удаления защиты бороновой кислоты включает следующие этапы:

(i) приготовление двухфазной смеси, содержащей соединение формулы (XXIII), акцептор органической бороновой кислоты, низший алканол, углеводородный растворитель C5-C8и водную неорганическую кислоту;

(ii) перемешивание двухфазной смеси, чтобы получить соединение формулы (XIV);

(iii) разделение слоев растворителей и

(iv) экстракция соединения формулы (XIV) или боронового ангидрида этого соединения органическим растворителем.

65. Способ по п.64, в котором стадия (f')(iii) включает следующие стадии:

(1) разделение слоев растворителей;

(2) добавление основания в водный слой до щелочного рН;

(3) промывка водного слоя органическим растворителем и

(4) доведение водного слоя до значения рН меньше чем приблизительно 8.

66. Способ по п.65, в котором на стадии (f')(iii)(3) водный слой промывают дихлорметаном.

67. Способ по п.65, в котором на стадии (f')(iv) соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения экстрагируют дихлорметаном, растворитель заменяют на этилацетат, и соединение формулы (XIV) или бороновый ангидрид этого соединения кристаллизуется путем добавления гексана или гептана.

68. Способ по п.67, в котором добавление гексана или гептана приводит к кристаллизации циклического ангидрида тримерной бороновой кислоты формулы (XXIV)

при этом соединение формулы (XXIV) содержит по крайней мере 99 мас.% композиции.



наверх