Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2008

  

(11)

009919 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200501272

(22)

2004.02.09

(51)

C07D 261/08 (2006.01)
C07D 413/04
(2006.01)
C07D 413/10
(2006.01)
C07D 417/04
(2006.01)
C07D 261/10
(2006.01)
C07D 495/04
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31)

0303105.1; 0306560.4; 0313751.0

(32)

2003.02.11; 2003.03.21; 2003.06.13

(33)

GB

(43)

2006.02.24

(86)

PCT/GB2004/000506

(87)

WO 2004/072051 2004.08.26

(71)(73)

ВЕРНЭЛИС (КЕМБРИДЖ) ЛИМИТЕД; КАНСЕР РИСЕЧ ТЕКНОЛОДЖИ ЛТД.; ДЗЕ ИНСТИТЬЮТ ОФ КАНСЕР РИСЕЧ (GB)

(72)

Драйсдейл Мартин Джеймс, Димок Брайан Уилльям, Финч Хэрри, Вебб Пол, Макдоналд Эдвард, Джеймс Карен Элизабет, Чеунг Квай Минг, Мэтьюз Томас Питер (GB)

(74)

Дементьев В.Н. (RU)

(54)

СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛА

(57) 1. Применение соединения формулы (А) или (В) или его соли, N-оксида, гидрата, или сольвата, или его пролекарства для получения композиции для ингибирования HSP-90 активности


где R1 представляет собой группу формулы (IB)


в которой в любой совместимой комбинации R представляет собой необязательный заместитель;

Alk1 и Alk2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный C1-C6алкиленовый или C2-C6алкениленовый радикалы;

p, r и s независимо имеют значения 0 или 1;

Z представляет собой -О-, -S-, -(С=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, где RA представляет собой водород или C1-C6алкил;

Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;

R2 представляет собой:

(i) группу формулы (IA)

-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

(IA)

в которой в любой совместимой комбинации

Ar1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал и

Alk1, Alk2, p, r, s, Z, RA и Q являются такими, как определено в отношении R1;

(ii) карбоксамидный радикал или

(iii) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы

-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

где Q, Alk1, Alk2, Z, p, r и s имеют значения, как определено выше в отношении группы (IA);

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, C1-C6алкил, C1-C6алкенил или C1-C6алкинил, или карбоксил, карбоксамид, или карбоксильную сложноэфирную группу,

причем возможные заместители выбраны из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкила, меркапто, меркапто(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенила, -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA,
-SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB,
-NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB,
-NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, где RA и RB независимо представляют собой (C1-C6)ал­кильную группу; и

"карбоциклический" означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;

"гетероциклический" означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из S, N и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;

"арил" означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;

"гетероарил" означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим.

2. Применение соединения формулы (А) или (В) или его соли, N-оксида, гидрата, или сольвата, или его пролекарства для получения композиции для ингибирования HSP-90 активности


где R1 представляет собой группу формулы (IA)

Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

(IA)

в которой в любой совместимой комбинации

Ar1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал,

Alk1 и Alk2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный C1-C6алкиленовый или C2-C6алкениленовый радикалы,

p, r и s независимо имеют значения 0 или 1,

Z представляет собой -О-, -S-, -(С=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, где RA представляет собой водород или C1-C6алкил, и

Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;

R2 представляет собой:

(i) группу формулы (IA), как определено в отношении R1;

(ii) карбоксамидный радикал или

(iii) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы

-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

где Q, Alk1, Alk2, Z, p, r и s имеют значения, как определено выше в отношении группы (IA); и

R3 представляет собой карбоксамидную группу,

причем возможные заместители выбраны из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкила, меркапто, меркапто(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенила, -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA,
-SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB,
-NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB,
-NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, где RA и RB независимо представляют собой (C1-C6)алкильную группу, и

"карбоциклический" означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;

"гетероциклический" означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из S, N и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;

"арил" означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;

"гетероарил" означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим.

3. Применение по п.1 или 2, где соединение представлено соединенитем формулы (А) или его солью, N-оксидом, гидратом или сольватом или его пролекарством.

4. Применение по п.2 или 3, при зависимости от п.2, где R1 имеет формулу (IB)


где Alk1, Alk2, р, r, s, Z и Q являются такими, как определено в п.1, и

R представляет собой один или большее количество необязательных заместителей.

5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где кольцевой атом углерода, смежный с гидроксильной группой в радикале формулы (1H), является незамещенным.

6. Применение по любому из пп.1-3, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 0 и Q представляет собой водород.

7. Применение по п.2 или любому из пп.3-6 при зависимости от п.2, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил.

8. Применение по п.6, где R1 представляет собой 2-гидроксифенил, необязательно замещенный с помощью одного или большего количества гидроксигрупп, метила, этила, метокси, этокси, хлора или брома.

9. Применение по п.6, где R1 представляет собой 2,4-дигидроксифенил, замещенный в 5 положении с помощью небольшого липофильного заместителя.

10. Применение по п.9, где небольшой липофильный заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, хлор или бром.

11. Применение по п.9 или 10, где гидроксильные группы в R1 являются защищенными с помощью групп, которые отщепляются в организме для того, чтобы высвободить гидроксильные группы.

12. Применение по п.11, где защитные группы представляют собой метилкарбонилокси или изопропиламинокарбонилоксигруппы.

13. Применение по любому из пп.1-3, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 0 и Q представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

14. Применение по п.13, где Q представляет собой необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.

15. Применение по любому из пп.1-3, где в R1 каждый из р и s имеет значение 1 и r имеет значение 0.

16. Применение по любому из пп.1-3, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 1.

17. Применение по любому из пп.1-3, где в R1 каждый из р и s имеет значение 0 и r имеет значение 1.

18. Применение по любому из предыдущих пунктов, где R2 представляет собой группу формулы (IA).

19. Применение по п.18, где R2 представляет собой необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил или тиазолил.

20. Применение по п.19, где необязательные заместители, присутствующие в R2, выбраны из метокси, этокси, метилендиокси, этилендиокси, фтора, хлора, брома и трифторметила.

21. Применение по п.18, где R2 представляет собой фенил, замещенный в 4 положении метокси, этокси, фтором, хлором, бромом, пиперазинилом, N-метилпиперазинилом или пиперидинилом.

22. Применение по любому из пп.1-17, где R2 имеет частично структуру


где замещенная аминогруппа -NR10Rn представляет собой растворимую группу.

23. Применение по п.22, где растворимая группа выбрана из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламино изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ила, N-ацетилпиперазинила, метилсульфониламино, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила и 4-гидроксипиперидинила.

24. Применение по любому из пп.1-17, где R3 представляет собой карбоксамидную группу формулы

-CONRB(Alk)nRA,

где Alk представляет собой двухвалентный алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал, например -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH- или -CH2ССCH2-радикал, и Alk paдикaл может быть необязательно замещенным;

n имеет значение 0 или 1;

RB представляет собой водород или C1-C6алкильную или C2-C6алкенильную группу, например метил, этил, н- или изопропил или аллил;

RA представляет собой гидроксигруппу или необязательно замещенный карбоцикл, например гидрокси и/или хлорзамещенный фенил и 3,4 метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, N-пиперазинил или N-морфолинил, в которых любые из гетероциклических колец могут быть замещенными, или

RA и RB, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и которое может необязательно быть замещенным по одому или большему количеству кольцевых С или N атомов, примеры таких N-гетероциклических колец включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и N-фенилпиперазинил.

25. Применение по п.1 или любому из пп.3-24 при зависимости от п.1, где R3 представляет собой водород, метил, этил, н- или изопропил, трифторметил, гидроксиэтил, метилсульфонаминометил или карбоксамидную группу -CONRB(Alk)nRA.

26. Применение по любому из предыдущих пунктов, где R3 представляет собой карбоксамидную группу
-CONRB(Alk)nRA.

27. Применение по любому из пп.1-24, где R3 представляет собой этиламинокарбонил или изопропиламинокарбонил.

28. Применение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу (ID) или формулу В его регоизомера


где каждый R независимо представляет собой необязательный заместитель и R3 представляет собой карбоксамидную группу.

29. Применение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу (IE) или формулу В его регоизомера


где R3 представляет собой карбоксамидную группу;

R9 представляет собой -CH2NR10R11 или -NR10R11, где замещенная аминогруппа -NR10R11 представляет собой растворимую группу;

R8 представляет собой необязательный заместитель.

30. Применение по п.29, где R3 представляет собой этиламинокарбонил CH3Н2NHС(=O)- или изопрoпилaминoкaрбонил (CH3)2CHNHC(=O)-; замещенная аминогруппа -NR10R11 в R9 представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил; и R8 представляет собой этил, изопропил, бром или хлор.

31. Применение по п.1 или 2, где соединение выбрано из

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоно­вой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3-карбоно­вой кислоты,

этиламида 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-кар­боновой кислоты,

этиламида 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбо­новой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-кар­боновой кислоты,

изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изокса­зол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоно­вой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-карбоновой кис­лоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоно­вой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты,

этиламида 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбо­новой кислоты,

этиламида 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты изопропиламид,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты,

этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбо­новой кислоты,

этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кисло­ты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбо­новой кислоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кис­лоты

и их солей, гидратов, сольватов и пролекарств.

32. Применение по любому из пп.1-31, где заболевание или состояние представляет собой рак, вирусное заболевание, ревматоидный артрит, бронхиальную астму, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, СКВ, псориаз и воспалительные заболевание кишки, кистозный фиброз, диабетическую ретинопатию, гемангиомы, псориаз, эндометриоз, опухолевый ангиогенез, токсичность, вызванную химиотерапией, нарушение индукции апоптоза, гипоксические ишемические повреждения, обусловленные увеличением количества HSP-70 в сердце и мозге, скрепи/болезнь Крейцфельда-Якоба, болезни Гентингтона или Альцгеймера.

33. Соединение формулы (А) или (В) или его соль, N-оксид, гидрат или сольват или его пролекарства


где R1 представляет собой группу формулы (IB)


в которой в любой совместимой комбинации

R представляет собой один или большее количество необязательных заместителей;

Alk1 и Alk2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный C1-C6алкиленовый или C2-C6алкениленовый радикалы;

p, r и s независимо имеют значения 0 или 1;

Z представляет собой -О-, -S-, -(С=O)-, -(OS)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, где RA представляет собой водород или C1-C6алкил, и

Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;

R2 представляет собой:

(i) группу формулы (IA)

-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

(IA)

в которой в любой совместимой комбинации

Ar1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал и

Alk1, Alk2, p, r, s, Z, RA и Q являются такими, как определено в отношении R1;

(ii) карбоксамидный радикал или

(iii) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы

-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

где Q, Alk1, Alk2, Z, p, r и s имеют значения, как определено выше в отношении группы (IA);

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, C1-C6алкил, C1-C6алкенил или C1-C6алкинил; или

карбоксил, карбоксамид или карбоксильную сложноэфирную группу, причем возможные заместители выбраны из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкила, меркапто, меркапто(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенила, -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA,
-NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, где RA и RB независимо представляют собой (C1-C6)алкильную группую; и

"карбоциклический" означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;

"гетероциклический" означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из S, N и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;

"арил" означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;

"гетероарил" означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;

при условии, что соединение не соответствует ни одной из формул (X), (Y) или (Z)


и, кроме того, при условии, что соединение не является ни одним из соединений, представленных в следующей таблице:





34. Соединение формулы (А) или (В) или его соль, N-оксид, гидрат или сольват или его пролекарство


где R1 представляет собой группу формулы (IA)

-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

(IA)

в которой в любой совместимой комбинации

Ar1 представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал,

Alk1 и Alk2 представляют собой необязательно замещенный двухвалентный C1-C6алкиленовый или C2-C6алкениленовый радикалы,

p, r и s независимо имеют значения 0 или 1,

Z представляет собой -О-, -S-, -(C=О)-, -(C=S), -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, где RA представляет собой водород или C1-C6алкил и

Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;

R2 представляет собой:

(i) группу формулы (IA), как определено в отношении R1;

(ii) карбоксамидный радикал или

(iii) неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где углерод в кольце является необязательно замещенным и/или азот в кольце является необязательно замещенным с помощью группы формулы

-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q,

где Q, Alk1, Alk2, Z, p, r и s имеют значения, как определено выше в отношении группы (IA); и

R3 представляет собой карбоксамидную группу,

причем возможные заместители выбраны из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкила, меркапто, меркапто(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилтио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенила, -СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA,
-SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB,
-NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB,
-NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, где RA и RB независимо представляют собой (C1-C6)алкильную группую; и

"карбоциклический" означает моно-, би- или трициклический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода;

"гетероциклический" означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, имеющий от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из S, N и О или группы, состоящей из моноциклического неароматического радикала, имеющего от 3 до 14 кольцевых атомов и содержащего один или большее количество таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов;

"арил" означает карбоциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим;

"гетероарил" означает гетероциклический радикал, как указано выше, который является ароматическим.

35. Соединение по п.33 или 34, где соединение представлено формулой (А) или его солью, N-оксидом, гидратом или сольватом или его пролекарством.

36. Соединение по п.34 или 35, где R1 имеет формулу (1B)


где Alk1, Alk2, p, r, s, Z и Q являются такими, как определено в п.1, и R представляет собой один или большее количество необязательных заместителей.

37. Соединение по любому из пп.33-36, где кольцевой атом углерода, смежный с гидроксильной группой в радикале формулы (IB), является незамещенным.

38. Соединение по любому из пп.33-35, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 0 и Q представляет собой водород.

39. Соединение по п.33 или любому из пп.35-38 при зависимости от п.34, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил.

40. Соединение по п.38, где R1 представляет собой 2-гидроксифенил, необязательно замещенный одним или более из гидроксигрупп, метила, этила, метокси, этокси, хлора или брома.

41. Соединение по п.38, где R1 представляет собой 2,4-дигидроксифенил, замещенный в 5 положении с помощью небольшого липофильного заместителя.

42. Соединение по п.41, где небольшой липофильный заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, хлор или бром.

43. Соединение по п.41 или 42, где гидроксильные группы в R1 являются защищенными с помощью группы, которая отщепляется в организме, чтобы высвободить гидроксильные группы.

44. Соединение по п.43, где защитные группы представляют собой алкилкарбонилокси или алкиламинокарбонилоксигруппы.

45. Соединение по п.43, где защитные группы представляют собой метилкарбонилокси или изопропиламинокарбонилокси.

46. Соединение по любому из пп.33-35, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 0 и Q представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

47. Соединение по п.46, где Q представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридильное кольцо.

48. Соединение по любому из пп.33-35, где в R1 каждый р и/или s имеет значение 1 и r имеет значение 0.

49. Соединение по любому из пп.33-35, где в R1 каждый из p, r и s имеет значение 1.

50. Соединение по любому из пп.33-35, где в R1 каждый р и s имеет значение 0 и r имеет значение 1.

51. Соединение по любому из пп.33-50, где R2 представляет собой группу формулы (IA).

52. Соединение по п.51, где R2 представляет собой необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил или тиазолил.

53. Соединение по п.52, где необязательные заместители, присутствующие в R2, выбраны из метокси, этокси, метилендиокси, этилендиокси, фтора, хлора, брома и трифторметила.

54. Соединение по п.51, где R2 представляет собой фенил, замещенный в 4 положении с помощью метокси, этокси, фтора, хлора, брома, пиперазинила, N-метилпиперазинила или пиперидинила.

55. Соединение по любому из пп.33-51, где R2 имеет частично структуру


где замещенная аминогруппа -NR10R11 представляет собой растворимую группу.

56. Соединение по п.55, где растворимая группа выбрана из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ила, N-ацетилпиперазинила, метилсульфониламино, тиоморфолинила, тиоморфолинилдиоксида, 4-гидроксиэтилпиперидинила и 4-гидроксипиперидинила.

57. Соединение по любому из пп.33-50, где R3 представляет собой карбоксамидную группу формулы

-CONRB(Alk)nRA,

где Alk представляет собой двухвалентный алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал, например -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH- или -CH2ССCH2-радикал, и Alk paдиkaл может быть необязательно замещенным,

n имеет значение 0 или 1,

RB представляет собой водород или C1-C6алкильную или C2-C6алкенильную группу, например метил, этил, н- или изопропил или аллил,

RA представляет собой гидрокси или необязательно замещенный карбоцикл, например гидрокси и/или хлорзамещенный фенил и 3,4 метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, N-пиперазинил или N-морфолинил, в которых любые из гетероциклических колец могут быть замещенными,

или RA и RB, взятые вместе атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N и которое может необязательно быть замещенным по одному или большему количеству кольцевых С или N атомов, примеры таких N-гетероциклических колец включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и N-фенилпиперазинил.

58. Соединение по п.33 или любому из пп.35-57, при зависимости от п.34, где R3 представляет собой водород, метил, этил, н- или изопропил, трифторметил, гидроксиэтил, метилсульфонаминометил или карбоксамидную группу -CONRB(Alk)nR, как определено в п.58.

59. Соединение по любому из пп.33-58, где R3 представляет собой карбоксамидную группу -CONRB(Alk)nR, как определено в п.58.

60. Соединение по любому из пп.33-59, где R3 представляет собой этиламинокарбонил или изопропиламинокарбонил.

61. Соединение по п.33 или 34, которое имеет формулу (ID) или формулу (В) его регоизомера,


где каждый R независимо представляет собой необязательный заместитель и R3 представляет собой карбоксамидную группу.

62. Соединение по п.33 или 34, которое имеет формулу (IЕ) или формулу (В) его рeгоизомера


гдe R3 представляет собой карбоксамидную группу;

R9 представляет собой -CH2NR10R11 или -NR10R11, где замещенная аминогруппа -NR10R11 представляет собой растворимую группу;

R8 представляет собой необязательный заместитель.

63. Соединение по п.62, в котором R3 представляет собой этиламинокарбонил CH3CH2NHC(=O)- или изопропиламинокарбонил (CH3)2CHNНС(=O)-; замещеннaя aминoгpyппа -NR10R11 в R9 представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, этиламино, изопропиламино, диэтиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, метоксиэтиламино, пиперидин-4-ил, N-ацетилпиперазинил, N-метилпиперазинил, метилсульфониламино, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксид, 4-гидроксиэтилпиперидинил или 4-гидроксипиперидинил) и R8 представляет собой этил, изопропил, бром или хлор.

64. Соединение по п.33 или 34, выбранное из

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-этиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(изопропиламинометил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-циклогексиламинометилфенил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-[4-(трет-бутиламинометил)фенил]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил}изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изобутилфенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-трет-бутил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 3-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидрокси-2'-метилбифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2'-фтор-4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(4,6-дигидроксибифенил-3-ил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-фенэтилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

изопропиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 4-(4-диэтиламинометилфенил)-5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-этил-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-диэтиламинометилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты,

этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты

и его солей, гидратов, сольватов и его пролекарств.

65. Соединение по любому из пп.33-64, предназначенное для применения в области лечения человека или ветеринарной медицине.

66. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.33-64 или его соль, гидрат, или сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

67. Фармацевтическая композиция по п.66 в виде раствора или суспензии соединения в стерильном, физиологически приемлемом носителе, например солевом растворе.

68. Фармацевтическая композиция по п.66 в виде раствора или суспензии соединения в стерильном солевом растворе.

69. Способ ингибирования HSP-90 активности, включающий введение в контакт in vitro HSP-90 фермента и соединения по любому из пп.33-64.


наверх