Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2008

  

(11)

009743 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200501332

(22)

2004.03.29

(51)

C07D 239/52 (2006.01)
C07D 239/46
(2006.01)
A61K 31/513
(2006.01)
C07D 401/06
(2006.01)
C07D 403/06
(2006.01)
C07D 403/10
(2006.01)
C07D 403/12
(2006.01)
C07D 405/04
(2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)

(31)

60/460,124

(32)

2003.04.03

(33)

US

(43)

2006.06.30

(86)

PCT/IB2004/001121

(87)

WO 2004/087677 2004.10.14

(71)(73)

ФАРМАЦИЯ КОРПОРЕЙШН (US)

(72)

Дерли Ричард, Дивадас Балекудру, Мэдсен Хизер, Хикори Брайан, Палмквист Катерин, Селнесс Шон (US)

(74)

Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-4-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ КИНАЗЫ P38

(57) 1. Соединение формулы


или его фармацевтически приемлемая соль, где L и M независимо выбраны из -О-, -СН2-;

R5 представляет собой


или


где

Х1, Х2, Хa, Хb, Хc, Xd и Хe независимо выбраны из -C(O)NR6R7, -(С14алкил)-C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси(С14)алкила, С14дигидроксиалкила, Н, галогена, C16галогеноалкила, C16алкила, C16галогеноалкокси, R6R7N-(С16алкил)-, -СО2-(С16)алкила, -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-(C1-C6)алкокси, СО2R-(С16алкил)- или C16тиоалкокси;

R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой Н, C16алкил, С16алкокси, С16алкоксиС16алкил, C16алкоксикарбонил, C16гидроксиалкил, С14дигидроксиалкил, C16тиогидроксиалкил,
-(С14)алкил-СО2-алкил, C16алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С16алкокси, ОН, NH2, NH(С16алкил), N(C1-C6алкил)(С16алкил), -О-С14алканоил или С14алкил; или

R6, R7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1лкил, С14алкокси, гидрокси, гидроксиС14алкил, С14дигидроксиалкил или галоген;

R в каждом случае независимо представляет собой Н или C16алкил; и

Y, Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбраны из Н, галогена, С16алкила, С16гидроксиалкила, С16дигидроксиалкила, С16алкокси, С16алкоксиалкила, С16галогеналкила и карбоксила.

2. Соединение по п.1 формулы


или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где Y2, Y4 и Y независимо представляют собой галоген; и Y1 и Y3 оба являются водородом.

4. Соединение по п.3, где X1 и Х2 независимо представляют собой Н, метил, -NR6R7, R6R7N-(С16алкил)-,
-C(O)NR6R7, -(C1-C4алкил)-C(O)NR6R7, C16гидроксиалкил или С16дигидроксиалкил.

5. Соединение по п.4, где

Хa представляет собой водород;

два из Хb, Хc и Xd представляют собой водород, а оставшийся представляет собой -C(O)NR6R7, -(С1-С6алкил)-С(О)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6алкил)- или -СО2-(С16)алкил; где

R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой Н, C16алкил, С16алкокси, C16алкоксиС16алкил, С16алкоксикарбонил, C16гидроксиалкил, С14дигидроксиалкил, -(С14)алкил-СО2-алкил, С16алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С16алкокси, ОН, NH2, NH(С16алкил), N(C1-C6алкил)(С16алкил), -O-C14алканоил или С14алкил; или

R6, R7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С14алкил, С14алкокси, гидрокси, гидроксиС14алкил, С14дигидроксиалкил или галоген; и

Хe представляет собой водород, метил или галоген.

6. Соединение по п.5, где

Хb представляет собой -С(О)NR6R7-, -(С16алкил)-С(О)NR6R7, -NR6R7 или R6R7N-(C1-C6алкил)-, где

R6 представляет собой водород или С14алкил;

R7 представляет собой С16алкил или C16алканоил, где алкильные и алканоильные группы замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой NH2, NH(C16алкил), N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), ОН или С14алкокси.

7. Соединение по п.5, где

Хa представляет собой галоген или метил;

Хb представляет собой Н, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6алкил)-, -C(O)NR6R7 или -СО2-(С16)алкил;

Хc представляет собой -NR6R7, R6R7N-(C1-C6алкил)-, -C(O)NR6R7, галоген, -СО2-(С16)алкил, NH2, NН(С16алкил), N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил);

Xd представляет собой водород и

Хе представляет собой Н, метил, NH2, NH(С16алкил) или N(C1-C6алкил)(C16алкил).

8. Соединение по п.2, где

Х1, Х2, Хa, Хb, Хс, Хd и Хe независимо выбраны из Н, галогена или С16алкила.

9. Соединение до п.2, выбранное из группы, состоящей из

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,

метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-4-метилбензоата,

метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидиа-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-N,4-диметилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида,

(=)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-металбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

(±)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(-)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил] -4-метилбензамида,

(+)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил] -4-метилбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

(=)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипро­пил]-4-метилбензамида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метал-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидpoкcиэтил)-4-мeтилбeнзaмида,

(-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

(+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

(±)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(-)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

(+)N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида,

метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

N-[(1S)-l-(aминoкapбoнил)этил]-3-[5-xлop-4-[(2,4-дифтopбeнзил)окcи]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[1-(аминокарбонил)метил]-N,4-диметилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

N-[(1R)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,

N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

N-[(1R)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

N-[(1S)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,

3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамида,

5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,

3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,

метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,

метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,

3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N,4-диметилбензамида,

метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,

N-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метилами­но)карбонил]метил}бензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

N-[(1S)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,

(±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида,

(-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида,

(+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида,

(±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,

(±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

(±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,

3-бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3Н)-она,

4-{[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}-N-метилбензамида и

метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензоата

или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей.

10. Соединение, которое представляет собой (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.

12. Применение соединения по п.9 или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера в изготовлении лекарства для лечения артрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD).


наверх