Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и патенты)"
Бюллетень 5´2007

  

(11)

006198 (13) B2       Разделы: A   

(21)

200300831

(22)

2002.01.21

(51)

A61K 31/4365 (2006.01)
A61P 7/02
(2006.01)
C07B 55/00
(2006.01)
C07B 57/00
(2006.01)
C07D 495/04
(2006.01)

(31)

84/MUM/201; 10/054,101

(32)

2001.01.24; 2001.10.22

(33)

IN; US

(43)

2003.12.25

(86)

PCT/IN2002/000012

(87)

WO 2002/059128 2002.08.01

(71)(73)

КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛТД. (IN)

(72)

Пандей Бипин, Лохрей Видья Бхушан, Лохрей Брадж Бхушан (IN)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЛОПИДОГРЕЛА

(57) 1. Способ получения соединения формулы (I)


где Х обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно 2-хлор, который включает:

i) взаимодействие соединения формулы (V) или его соли


с цианидом общей формулы (VII), где М обозначает щелочной металл, триметилсилил, Cu или водород, и последующее добавление соединения общей формулы (VI), где Х определен ранее, с получением рацемического соединения общей формулы (IV), где Х определен ранее;

ii) взаимодействие соединения общей формулы (IV) в (±) форме,или в любой из его оптически активных (+) или (-) форм


с кислотными или щелочными реагентами с получением соединения формулы (II) или его соли с сохранением конфигурации;

iii) взаимодействие соединения общей формулы (II) или в (±) форме, или в любой его оптически активной (+) или (-) форме


с кислотными реагентами в присутствии метанола с получением соединения формулы (I) или его соли с сохранением конфигурации;

iv) наконец, разделение (±) соединения формулы (I) или его соли на его оптические изомеры.

2. Способ по п.1, в котором необязательно после разделения рацемического соединения формулы (IV) на его оптические изомеры или же трансформирования рацемического соединения или его оптических изомеров на его соли имеет место высвобождение соли из соединения.

3. Способ по п.1, в котором необязательно после разделения рацемического соединения формулы (II) на его оптические изомеры или же трансформирования рацемического соединения или его оптических изомеров на его соли имеет место высвобождение соли из соединения.

4. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II), (2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирид-5-ил)ацетамид, или его оптически активные изомеры, или его соли, где Х обозначает атом галогена, такой как хлор-, бром-, иодзаместитель, более предпочтительно 2-хлор, получают по способу, включающему


i) обработку соединения формулы (IV), или его соли, или любой его оптически активной формы щелочными реагентами, когда исходный материал является рацемическим или кислотным катализатором, когда исходный материал является оптически активным, в присутствии подходящего растворителя;

ii) образование соли рацемического соединения формулы (II), которую разделяют на ее соответствующие оптически чистые (+) и (-) формы.

5. Способ по п.4, который включает получение соединения формулы (II), отличающийся тем, что используемый щелочной реагент представляет собой гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и трет-бутилат калия.

6. Способ по п.4, который включает получение соединения формулы (II), где используемый кислотный реагент выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, перхлорной кислоты, муравьиной кислоты или минеральных кислот, таких как безводные спиртовые галогенидводороды или водная хлористо-водородная кислота, серная кислота, HBr или их смеси.

7. Способ по п.4, который включает получение соединения формулы (II), где используемый растворитель представляет собой воду, (С14)спирт, ацетон, уксусную кислоту, диметилформамид, ТГФ, ДМСО, диоксан, ДМЭ и т.п. или их смеси, предпочтительно смесь воды, метанола или трет-BuOH.

8. Способ по п.4, в котором соединение формулы (II), (±)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено-[3,2-с]пирид-5-ил)ацетамид, разделяют на его (+) и (-) формы с использованием 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, винной кислоты, в особенности 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, в присутствии растворителя, такого как вода, ацетон, этилацетат или их смесь, и используемая соль может находиться в молярном соотношении 0,5-1,1 эквивалентов.

9. Способ по п.4, в котором соединение формулы (II), (±)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено-[3,2-с]пирид-5-ил)ацетамид, превращают в соответствующую соль, причем заявленная соль представляет собой D-камфорсульфонат, L-камфорсульфонат, D-винную кислоту, L-винную кислоту или кислый сульфат.

10. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой метил(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирид-5-ил)ацетат, или его оптически активные изомеры, или его соли, где Х обозначает атом галогена, такой как хлор-, бром-, иодзаместитель, более предпочтительно 2-хлор, причем указанный способ включает


i) обработку соединения формулы (II), или его соли, или любой его оптически активной формы кислотными реагентами в присутствии подходящего растворителя;

ii) образование соли рацемического соединения формулы (I), которую разделяют на ее соответствующие оптически чистые (+) и (-) формы.

11. Способ по п.10, в котором указанный используемый кислотный реагент выбирают из концентрированной серной кислоты в количестве от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно добавление проводят при 0-5°С или при температуре флегмы используемого растворителя.

12. Способ по п.10, в котором используемый растворитель представляет собой этанол, который берут в количестве от 3 до 30 объемов, вместе с другими сорастворителями, такими как толуол, ДМСО, ксилол и т.п., или их смесями.

13. Способ по п.10, в котором продолжительность реакции составляет от 4 ч до 4 дней.

14. Способ по п.10, в котором указанную реакцию проводят при температуре от 40 до 140°С.

15. Способ по п.10, в котором соединение формулы (I) разделяют с использованием 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, (R)- или (S)-винной кислоты, в особенности 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, в присутствии растворителя, такого как вода, ацетон, этилацетат или их смесь.

16. Способ по п.15, в котором смесь, содержащую варьирующие соотношения двух энантиомеров (-)-I и (+)-I, хирально обогащают до (+)-(I)-стереоизомера или подвергают хиральному удалению (-)-(I)-энантиомера из варьирующей по соотношению смеси (-)-I и (+)-I-стереоизомеров.

17. Способ получения соединения формулы (IV) и его солей


где Х обозначает атом галогена, такой как хлор-, бром-, иодзаместитель, в особенности Х обозначает 2-хлор, а также его солей, который включает:

i) взаимодействие соединения общей формулы (V) или его кислотно-аддитивной соли с цианидом общей формулы (VII), в которой М означает щелочной металл, ТМС, Cu или водород, с последующим взаимодействием с галогенбензальдегидом формулы (VI), где Х обозначает атом галогена, продукт которого разделяют на его оптически активные изомеры, и, при необходимости, высвобождение из их солей или превращение в их соли; или ii) взаимодействие галогенбензальдегида общей формулы (VI), в которой Х обозначает атом галогена, с цианидом общей формулы (VII), где М определен ранее, с последующей реакцией in situ с соединением общей формулы (V) или его кислотно-аддитивной солью; или iii) взаимодействие галогенбензальдегида общей формулы (VI), в которой Х обозначает атом галогена, с кислым сульфитом общей формулы (VIII), где М определен ранее, и затем с цианидом общей формулы (VII), где М определен ранее, с последующей реакцией in situ с соединением общей формулы (V) или его кислотно-аддитивной солью; и, наконец, разделение полученного таким образом соединения формулы (IV) или его соли на оптически чистую (+) и (-) форму соединения формулы (IV) или его соли.

18. Способ по п.17, в котором указанное взаимодействие проводят при температуре от 0 до 100°С, а в случае использования газообразного HCN температуру реакции понижают дополнительно до -30°С.

19. Способ по п.17, в котором указанное взаимодействие проводят в водной или неводной среде, содержащей кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, метанол и HCl/MeOH.

20. Способ по п.17, в котором используют кислотный катализатор, такой как сухая хлористо-водородная кислота, серная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или уксусная кислота.

21. Способ по п.17, в котором соединение формулы (IV), (±)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирид-5-ил)ацетонитрил, разделяют на его (-) и (+) формы с использованием 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, винной кислоты, в особенности 1-(R)- или 1-(S)-камфорсульфоновой-10-кислоты, в присутствии ацетона, этилацетата или их смеси и воды.

22. Способ по п.17, в котором соединение формулы (IV), (±)-(2-хлорфенил)-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирид-5-ил)ацетонитрил, в (±), или (-), или (+) формах превращают в соответствующую соль, причем заявленная соль представляет собой D-камфорсульфонат, L-камфорсульфонат, D-винную кислоту, L-винную кислоту или кислый сульфат.

23. Способ по п.1, в котором рацемизацию (-) изомера соединения формулы (II) проводят в смеси, которая может содержать (+) стереоизомер, для образования (±) соединения с использованием основания, такого как ЛДА, KОН, NaOH, K-t-BuOH, NaOMe, NaH, KH, в подходящем растворителе.

24. Способ по п.1, в котором рацемизацию (-) изомера соединения формулы (I) проводят в смеси, которая может содержать (+) стереоизомер, для образования (±) соединения с использованием основания, такого как ЛДА, NaOMe, NaH, KH, в подходящем растворителе.

25. Способ по п.16, в котором разделение проводят в присутствии ацетона в качестве растворителя, взятого в количестве от 5 до 10 объемов, который может содержать воду вплоть до 5%.

26. Способ по п.16, в котором указанный подходящий хиральный агент используют в молярном соотношении 1:1.

27. Способ по п.26, в котором подходящая температура составляет от 0°С до температуры флегмы растворителя.


наверх