Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008411 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200600119

(22)

2004.04.29

(51)

C07J 41/00 (2006.01)
C07J 1/00
(2006.01)

(31)

Р 0301982

(32)

2003.06.30

(33)

HU

(43)

2006.06.30

(86)

PCT/HU2004/000031

(87)

WO 2005/000868 2005.01.06

(71)(73)

РИХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЕСЕТИ ДЬЯР РТ. (HU)

(72)

Туба Золтан, Махо Шандор, Кисс Янош, Магуари Эндрене, Терди Ласло (HU)

(74)

Фелицына С.Б. (RU)

(54)

СПОСОБ СИНТЕЗА ВЫСОКОЧИСТОГО ОКСИМА D-(17a)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОНА

(57) 1. Способ синтеза высокочистого оксима d-(17a)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она путем ацетилирования d-норгестрела в положении 17, оксимирования оксогруппы в положении 3 полученного 17-ацетоксипроизводного и, в заключение, гидролиза ацетоксигруппы в положении 17 полученного 3-оксимного производного, отличающийся тем, что осуществляют ацетилирование исходного вещества d-(17a)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (d-норгестрела) с чистотой по меньшей мере 93-94%, уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорида цинка и хлористого водорода или 70% перхлорной кислоты в атмосфере инертного газа, и после завершения реакции избыток уксусного ангидрида и побочный продукт "енолацетат" разлагают соляной кислотой,

затем выделяют полученный d-(17a)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он из реакционной смеси, добавляя смесь воды со льдом, отфильтровывая выпавший в осадок продукт, промывая его водой, высушивая, растворяя в дихлорметане или ацетоне и осветляя раствор силикагелем или оксидом алюминия и активированным углем, концентрируя полученный раствор после отфильтровывания осветлителя и перекристаллизовывая остаток,

вводят во взаимодействие полученный d-(17a)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он или с ацетатом гидроксиламмония, или с хлоридом гидроксиламмония в присутствии ацетата натрия в уксусной кислоте в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение примерно 1 ч, после завершения реакции добавляют воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают,

гидролизуют полученный оксим d-(17a)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она эквивалентным количеством гидроксида щелочного металла в растворителе (С14)-алканоле в атмосфере азота при температуре примерно 5-38°С при энергичном перемешивании, после завершения реакции реакционную смесь разбавляют водой и доводят рН полученной суспензии до 7,5-9 уксусной кислотой, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат, сырой продукт реакции растворяют в этаноле, раствор осветляют активированным углем и после отфильтровывания осветлителя к полученному раствору добавляют воду, отфильтровывают выпавший в осадок высокочистый оксим d-(17a)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она, промывают водой и, в данном случае, перекристаллизовывают из этанола.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз d-(17a)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она осуществляют в метаноле с моногидратом гидроксида лития.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию полученного d-(17a)-17-ацетокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она осуществляют из смеси 9:1 (диизопропиловый эфир)/ацетонитрил или (диизопропиловый эфир)/этанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию полученного оксима d-(17a)-17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она осуществляют из этанола.


наверх