Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008341 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200401106

(22)

2003.03.24

(51)

A61K 38/00 (2006.01)
C07K 1/00
(2006.01)
C07K 14/00
(2006.01)
C07K 16/00
(2006.01)
C07K 17/00
(2006.01)

(31)

10/134,187

(32)

2002.04.26

(33)

US

(43)

2005.12.29

(86)

PCT/US2003/009137

(87)

WO 2003/090697 2003.11.06

(71)(72)(73)

КРИМ РИЧАРД М. (US)

(74)

Виноградов С.Г., Панченко Л.С., Скобкарева Л.П., Дунай Д.М. (BY)

(54)

ХИМЕРНЫЕ ГИБРИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

(57) 1. Конъюгатная молекула, включающая агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в которой один агонист является пептидом, а один - непептидом.

2. Конъюгатная молекула по п.1, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

3. Конъюгатная молекула по п.2, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

4. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между группой СООН D-глюкуроновой кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил SP (3-11)].

5. Конъюгатная молекула по п.4, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

6. Конъюгатная молекула по п.5, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

7. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил ВП (3-11)].

8. Конъюгатная молекула по п.7, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

9. Конъюгатная молекула по п.8, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

10. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 1, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и эпсилон-аминогруппой фрагмента вещества Р [N-ацетил ВП (3-11)].

11. Конъюгатная молекула по п.10, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

12. Конъюгатная молекула по п.11, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

13. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН-группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой D-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].

14. Конъюгатная молекула по п.13, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

15. Конъюгатная молекула по п.14, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

16. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].

17. Конъюгатная молекула по п.16, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

18. Конъюгатная молекула по п.17, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

19. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 2, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (5-11)].

20. Конъюгатная молекула по п.19, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

21. Конъюгатная молекула по п.20, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

22. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте, кросс-линкеру, через о-гликозидную-связь между 6-ОН модифицированного морфина и 1-ОН группой D-глюкуроновой кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к D-глюкуроновой кислоте через пептидную связь между СООН-группой D-глюкуроновой кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (7-11)].

23. Конъюгатная молекула по п.22, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

24. Конъюгатная молекула по п.23, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

25. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте, кросс-линкеру, через сложную эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и СООН-группой двухосновной янтарной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к двухосновной янтарной кислоте через пептидную связь между СООН-группой двухосновной янтарной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [ВП (7-11)].

26. Конъюгатная молекула по п.25, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

27. Конъюгатная молекула по п.26, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

28. Конъюгатная молекула, включающая модифицированный морфин как агонист мю опиоидного рецептора, ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте, кросс-линкеру, через простую эфирную связь между 6-ОН модифицированного морфина и 4-ОН группой гамма-гидроксимасляной кислоты, и фрагмент вещества Р SEQ ID № 3, также ковалентно присоединенный к гамма-гидроксимасляной кислоте через пептидную связь между СООН-группой гамма-гидроксимасляной кислоты и альфа-аминогруппой фрагмента вещества Р [SP (7-11)].

29. Конъюгатная молекула по п.28, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему.

30. Конъюгатная молекула по п.29, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии толерантности, чем в случае морфина.

31. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28 и фармацевтически приемлемый разбавитель.

32. Фармацевтическая композиция по пп.1, 4, 7, 9, 13, 16, 19, 22, 25 и 28, включающая адъювант.

33. Способ получения анальгезии у млекопитающего путем введения указанному млекопитающему конъюгатной молекулы по любому из пп.1, 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29.

34. Способ по п.33, в котором млекопитающее является человеком.

35. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (m) опиоидного рецептора является непептидом, а агонист рецептора вещества Р - пептидом, при этом способ включает:

а. выбор агониста непептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора пептидного вещества Р таким образом, что если агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и присоединен ковалентной связью к кросс-линкеру, а кросс-линкер соединен ковалентной связью через пептидную связь с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер будет способен изгибаться таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют свои соответствующие рецепторы, и

b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру и ковалентное присоединение кросс-линкера через пептидную связь к фрагменту вещества Р.

36. Способ получения конъюгатной молекулы, включающей агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в котором агонист мю (m) опиоидного рецептора является пептидом, а агонист рецептора вещества Р является непептидом, при этом способ включает:

a. выбор агониста пептидного мю опиоидного рецептора, кросс-линкера и агониста рецептора непептидного вещества Р таким образом, что когда агонист мю опиоидного рецептора модифицирован и соединен ковалентной связью через пептидную связь с кросс-линкером, а кросс-линкер соединен ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р, то кросс-линкер изгибается таким образом, что агонист мю опиоидного рецептора и агонист рецептора вещества Р одновременно активизируют их соответствующие рецепторы, и

b. модификацию агониста мю опиоидного рецептора таким образом, что он может быть ковалентно присоединен к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь, ковалентное присоединение модифицированного агониста мю опиоидного рецептора к гибкому шарнирному кросс-линкеру через пептидную связь и ковалентное присоединение кросс-линкера к фрагменту вещества Р.


наверх