Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008303 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200401319

(22)

2003.04.01

(51)

C07D 231/12 (2006.01)
C07D 401/04
(2006.01)
C07D 307/46
(2006.01)
C07D 263/38
(2006.01)
C07D 277/34
(2006.01)
C07D 261/08
(2006.01)
A61K 31/34
(2006.01)
A61K 31/415
(2006.01)
A61K 31/42
(2006.01)
A61K 31/425
(2006.01)
A61K 31/44
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31)

327/MUM/2002

(32)

2002.04.05

(33)

IN

(43)

2005.04.28

(86)

PCT/IN2003/000133

(87)

WO 2003/087062 2003.10.23

(71)(73)

КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN)

(72)

Лохрай Брадж Бхушан, Лохрай Видья Бхушан, Джаин Мукул Р., Пател Гаутам Д., Пингали Харикишоре (IN)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ

(57) 1. Соединение формулы (I), где G представляет собой группы А, В, С, D, Е или F, описанные ниже:


где R1 представляет собой водород, ацильную, галогенацильную группу;

R2 представляет собой (C13)алкил;

X1, X2, Х3, Х4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород или галоген; и если G представляет собой гетероцикл "D", то по меньшей мере одна из групп, определенных как X1, X2, Х3, Х4, не является водородом;

R3 выбран из замещенных или незамещенных арильных или гетероарильных групп, где заместители арильных групп выбраны из галогена, нитро, гидроксила, (C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси, гидрокси (C1-C3) алкокси, а заместители гетероарильных групп выбраны из (C1-C3)алкильных групп;

R4 выбран из атома водорода, атома галогена, карбокси, прямой или разветвленной (C13)алкильной, гидрокси (C1-C3)алкильной, алкокси (C1-C3)алкильной, галоген(C1-C3)алкильной и фенильной групп, и

R5 представляет собой водород;

Y представляет собой О;

W представляет собой О или S;

его таутомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, где указанными фармацевтически приемлемыми солями являются соли винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, гидроксинафтойной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты, пальмитиновой кислоты, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, гранул, сиропа, раствора или суспензии.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.2 или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 содержащая соединение по п.2 и изготовленная в форме таблетки, капсулы, порошка, гранул, сиропа, раствора или суспензии.

7. Способ лечения воспаления или ассоциированного с воспалением расстройства у индивидуума, где указанный способ включает лечение индивидуума, страдающего указанным расстройством или восприимчивого к указанному расстройству, путем введения указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, где указанное соединение вводят перорально, интраназально, парентерально, местно, чрескожно или ректально.

9. Способ лечения воспаления или ассоциированного с воспалением расстройства у индивидуума, где указанный способ включает лечение индивидуума, страдающего указанным расстройством или восприимчивого к указанному расстройству, путем введения указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п.2.

10. Способ по п.9, где указанное соединение вводят перорально, интраназально, парентерально, местно, чрескожно или ректально.

11. Соединение по п.1, выбранное из

5-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-хлорфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(4-н-пропоксифенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-этоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-гидроксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3,4-дифторфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метокси-3-метилфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-бром-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-метокси-4-метилфенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(2-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(4-метоксифенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(4-метоксифенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-фенил-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(1-нафтил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(4-нитрофенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

3-(гидроксиметил)-5-(4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-1Н-пиразола;

5-(4-метоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-1Н-пиразол-3-илметилгидросульфата;

5-{4-(2-гидроксиэтокси)фенил}-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(4-пиридил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(3-пиридил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(2-пиридил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-изопропоксифенил)-1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-(2-тиофенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-(4-метилсульфоксиминилфенил)-1-фенил-3-трифторметил-1Н-пиразола;

1-(4-метоксифенил)-5-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразола;

5-этил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-фенилизоксазола;

5-метоксиметил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-фенилизоксазола;

3-(4-фторфенил)-5-метил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)изоксазола;

3-(4-хлорфенил)-5-метил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)изоксазола;

3-этил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-5-фенилизоксазола;

5-хлор-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-фенилизоксазола;

5-метил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-фенилизоксазола;

3-(4-метоксифенил)-5-метил-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)изоксазола;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-фенил-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-(4-метоксифенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

3-(4-метилфенил)-4-(3-фтор-4-метилсульфоксиминилфенил)-5Н-фуран-2-она;

5-хлор-3-(4-метилсульфоксиминилфенил)-6'-метил[2,3']бипиридинила;

5-хлор-3-(4-метилсульфоксиминилфенил)-[2,3']бипиридинила;

3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3Н-тиазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3Н-оксазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3Н-тиазол-2-она;

3-(2-фторфенил)-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3Н-оксазол-2-она;

3-(4-бромфенил)-4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3Н-оксазол-2-она;

4-(4-метилсульфоксиминилфенил)-3-фенил-3Н-оксазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-(N-хлорацетил)метилсульфоксиминилфенил)-3Н-оксазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-(N-ацетил)метилсульфоксиминилфенил)-3Н-оксазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-(N-метилсульфонил)метилсульфоксиминилфенил]-3Н-оксазол-2-она;

3-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-{N-(4-метилфенил)сульфонил}метилсульфоксиминилфенил]-3Н-оксазол-2-она.

12. Соединение по п.11, где указанными фармацевтически приемлемыми солями являются соли винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, гидроксинафтойной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты, пальмитиновой кислоты, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11 или 12 или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13 в форме таблетки, капсулы, порошка, гранул, сиропа, раствора или суспензии.

15. Способ лечения воспаления или ассоциированного с воспалением расстройства у индивидуума, где указанный способ включает лечение индивидуума, страдающего указанным расстройством или восприимчивого к указанному расстройству, путем введения указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п.11-12 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Применение соединения по пп.1-2 и 11-12 для лечения воспалений и ассоциированных с воспалением заболеваний.

17. Способ получения соединений формулы (I)


G представляет собой группы А, В, С, D, Е или F, описанные ниже:


где R1 представляет собой водород, ацильную, галогенацильную группу;

R2 представляет собой (C1-C3)алкил;

X1, X2, Х3, Х4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород или галоген; и если G представляет собой гетероцикл D, то по меньшей мере одна из групп, определенных как X1, X2, Х3, Х4, не является водородом;

R3 выбран из замещенных или незамещенных арильных или гетероарильных групп, где заместители арильных групп выбраны из галогена, нитро, гидроксила, (C1-C3)алкила, (C1-C3)алкокси, гидрокси (C1-C3)алкокси, а заместители гетероарильных групп выбраны из (C1-C3)алкильных групп;

R4 выбран из атома водорода, атома галогена, карбокси, прямой или разветвленной (C13)алкильной, гидрокси (C1-C3)алкильной, алкокси (C1-C3)алкильной, галоген(C1-C3)алкильной и фенильной групп, и

R5 представляет собой водород;

Y представляет собой О;

W представляет собой О или S;

и где указанный способ предусматривает окисление соединения формулы (Р) с получением соединения формулы (Q), которое подвергают иминированию подходящими реагентами и получают соединение формулы (I), которое может быть затем, если это необходимо, превращено в его фармацевтически приемлемые соли.


18. Способ получения соединения общей формулы (Р) указанного в п.17, где G представляет собой


а все остальные символы являются такими, как они были определены выше, включающий проведение реакции взаимодействия галогенкетона формулы (II) с соединением формулы (III) с получением меркапто-соединения формулы (Р)


19. Способ получения соединения общей формулы (Р) указанного в п.17, где G представляет собой


а все остальные символы являются такими, как они были определены выше, включающий превращение оксима формулы (VII) в меркапто-соединение формулы (Р)


20. Способ получения соединения общей формулы (Р) указанного в п.17, где G представляет собой


а все остальные символы являются такими, как они были определены выше, включающий проведение реакции взаимодействия гидразина формулы (XI) с 1,3-дикетоном формулы (XII) с получением меркапто-соединения формулы (Р)


21. Способ получения соединения общей формулы (Р) указанного в п.17, где G представляет собой


а все остальные символы являются такими, как они были определены выше, включающий проведение реакции взаимодействия соединения формулы (XVII) с соединением формулы (XVIII) с получением меркапто-соединения формулы (Р)


22. Способ получения соединения общей формулы (Р) указанного в п.17, где G представляет собой


а все остальные символы являются такими, как они были определены выше, включающий проведение реакции взаимодействия соединения формулы (XXI) с соединением формулы (XXII) с получением меркапто-соединения формулы (Р)



наверх