Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008256 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200401562

(22)

2003.05.27

(51)

C07D 401/10 (2006.01)
A61P 19/02
(2006.01)
A61P 29/00
(2006.01)

(31)

60/383,020

(32)

2002.05.24

(33)

US

(43)

2005.06.30

(86)

PCT/US2003/016804

(87)

WO 2003/099809 2003.12.04

(71)(73)

ЭЛАН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72)

Конради Андрей В., Семко Кристофер М., Ксу Йинг-зи, Стаппенбек Франк, Ступи Брайан П., Смит Дженифер, Торсетт Юджин Д., Плейсс Майкл А. (US)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ АДГЕЗИЮ ЛЕЙКОЦИТОВ, ОПОСРЕДОВАННУЮ a4ИНТЕГРИНАМИ

(57) 1. Соединение формулы (I)


где каждый Х независимо представляет собой фтор, хлор или бром;

р представляет собой целое число от 0 до 3;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пирролил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, пиперидинил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил;

R2 выбран из группы, состоящей из (С1-С5)алкила, (С2-С6)алкенила и (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (II)


где каждый Х независимо выбран из группы, состоящей из фтора и хлора;

m представляет собой целое число, равное 1 или 2;

R2 выбран из группы, состоящей из (С1-С5)алкила, (С2-С6)алкенила и (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкила;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу;

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (III)


где каждый Х независимо представляет собой фтор или хлор;

n равно нулю или единице;

R2 является -CH2-R', где R' выбран из группы, состоящей из водорода, метила или -СН=СН2;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу;

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.1, в котором R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу.

5. Соединение по одному любому из пп.1, 2 или 3, в котором R2 является СН3.

6. Соединение по п.3, в котором Х является F или Сl и n равно 0.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-хлорфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-хлорфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пиперидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пиперидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-хлорфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-хлорфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-метиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-этиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному любому из пп.1-4, 6 или 7.

9. Способ лечения заболевания млекопитающего, опосредованного a4интегринами, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному любому из пп.1-4, 6 или 7.

10. Способ по п.9, где заболевание опосредовано VLA-4.

11. Способ по п.9, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

12. Соединение формулы (IV)


где каждый Х независимо представляет собой фтор, хлор или бром;

р представляет собой целое число от 0 до 3;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пирролил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, пиперидинил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил;

R2 представляет собой (С2-С6)алкинил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы (V)


где каждый Х независимо выбран из группы, состоящей из фтора и хлора;

m представляет собой целое число, равное 1 или 2;

R2 представляет собой (С2-С6)алкинил;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу;

и его фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение формулы (VI)


где каждый X независимо представляет собой фтор или хлор;

n равно нулю или единице;

R2 представляет собой (С2-С6)алкинил;

R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу;

и его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.12, в котором R1 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу.

16. Соединение по одному любому из пп.12, 13 или 14, в котором R2 является пропаргилом.

17. Соединение по п.15, в котором Х является F или Сl и n равно нулю.

18. Соединение по п.12, выбранное из группы, содержащей

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-пропаргиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-пропаргиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(2,4-дифторфенилсульфонил)-N"-пропаргиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-фторфенилсульфонил)-N"-пропаргиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(азетидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

N-(2-[N',N'-диэтиламино]-5-[N"-(4-хлорфенилсульфонил)-N"-пропаргиламино]пиримидин-4-ил)-4'-(пирролидин-1-илкарбонилокси)-L-фенилаланин;

и его фармацевтически приемлемые соли.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному любому из пп.12-15, 17 или 18.

20. Способ лечения заболевания млекопитающего, опосредованного a4интегринами, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по одному любому из пп.12-15, 17 или 18.

21. Способ по п.20, где заболевание опосредовано VLA-4.

22. Способ по п.20, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

23. Способ по п.20, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит.


наверх