Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008255 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500018

(22)

2003.06.04

(51)

C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/4365
(2006.01)
A61P 35/00
(2006.01)

(31)

60/389,110

(32)

2002.06.14

(33)

US

(43)

2005.06.30

(86)

PCT/IB2003/002393

(87)

WO 2003/106462 2003.12.24

(71)(73)

ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

(72)

Роминес Уилльям Генри III, Кания Роберт Стивен, Лоу Цзихун, Коллинс Майкл Рэймонд, Криппс Стефан Джеймс, Хэ Минин, Чжоу Жу, Палмер Синтия Луиза, Дил Джудит Гейл (US)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

БЕНЗКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОПИРИДИ­НОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕС­КИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИХ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение, представленное формулой I


где Y является -NH-, -O-, -S- или -СН2-;

Z является -O-, -S- или -N-;

R14 является C1-C6алкилом, C1-C6алкиламино, C1-C6алкилгидрокси, C3-C10циклоалкилом, С3-C10циклоалкиламино, C1-C6алкилC3-C10циклоалкилом или метилуреидогруппой;

R15 и R17 независимо являются Н, галогеном или C1-C6алкилом, незамещенным или замещенным одним или более R5;

R16 является Н или C1-C6алкилом, когда Z является N, и R16 отсутствует, когда Z является -О- или -S-;

R11 является Н, C1-C6алкилом, C3-C10циклоалкилом, -C(O)NR12R13, -С(O)(C6-C10арилом), -(CH2)t6-C10арилом), -(CH2)t(5-10-членным гетероциклом), -(СН2)tNR12R13, -SO2NR12R13 или -CO2R12, где указанные фрагменты C1-C6алкил, -С(О)(C6-C10арил), -(СН2)t(C6-C10арил) и -(СН2)t(5-10-членный гетероцикл) указанной группы R11 являются незамещенными или замещены одним или более R5;

каждый R5 независимо выбирают из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо,
-C(O)R8, -С(O)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6алки­ла, C3-C10циклоалкила, C16алкиламино, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6алкила), -(CH2)t(C6-C10арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН2)t6-C10арила), -(CH2)tO (CH2)j(C6-C10арила), -(СН2)tO(CH2)q(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН2)t(5-10-членного гетероцикла),
-(СН2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(СН2)jNR7CH2C(О)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(О)R8, -(СН2)jNR7(CH2)tO(CH2)q OR9, -(СН2)jNR7(CH2)qS(О)j(C16алкила), -(СН2)jNR7(СН2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10арила) и -SO2(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), где -(CH2)q- и -(CH2)t-фрагменты указанных групп R5 необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах R5 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -ОН, -C(O)R8, -С(O)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8,
-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(СН2)tNR6R7, C16алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t6-C10арила), -(СН2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9 и -(CH2)tOR9;

каждый R6 и R7 независимо выбирают из Н, ОН, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t6-C10арила),
-(СН2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9-, (СН2)tCN(CH2)tOR9, -(СН2)tCN(CH2)tR9 и -(CH2)tO R9, и алкил, арил и гетероцикл в указанных R6 и R7 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -C(O)R8, -С(O)OR8, -CO(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6алкила, -(CH2)t(C6-C10арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9 и -(CH2)tOR9, где если R6 и R7 оба присоединены к одному и тому же атому азота, то R6 и R7 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t(C6-C10арила) и -(СН2)t(5-10-членного гетероцикла);

t является целым числом от 0 до 6; j является целым числом от 0 до 2; q является целым числом от 2 до 6;

каждый R9 и R10 независимо выбирают из Н, -OR6, C1-C6алкила и C3-C10циклоалкила; и

каждый R12 и R13 независимо выбирают из Н, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t(C3-C10циклоалкила), -(СН2)t(C6-C10арила), -(СН2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9- и -(CH2)tOR9 и алкил, арил и гетероцикл в указанных R12 и R13 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R5, или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-C9азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С5-C9азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями R5, где R12 и R13 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

2. Соединение по п.1, в котором R11 является тиазолилом, незамещенным или замещенным 1-5 R5.

3. Соединение по п.1, в котором R11 является имидазолилом, незамещенным или замещенным 1-5 R5.

4. Соединение по п.1, в котором R16 является метилом.

5. Соединение по п.1, в котором R14 является метилом.

6. Соединение, представленное формулой II


где Z является -O-, -S- или -N-;

R14 является C1-C6алкилом, C1-C6алкиламино, C1-C6алкилгидрокси, C3-C10циклоалкилом, C3-C10циклоалкиламино, C1-C6алкилC3-C10циклоалкилом или метилуреидогруппой;

R15 и R17 независимо являются Н, галогеном или C1-C6алкилом;

R16 является Н или C1-C6алкилом, когда Z является N, и R16 отсутствует, когда Z является -О- или -S-;

R11 является моноциклической или бициклической конденсированной гетероарильной группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенной одним или более группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -C(O)R8, -С(O)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C16алкила, C3-C10циклоалкила, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6алкила), -(CH2)t(C6-C10арила), -(CH2)t(5-10-членного гетеро­цикла), -С(О)(СН2)t(C6-C10арила), -(СН2)tO(CH2)j6-C10арила), -(CH2)tO(CH2)q(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)jNR7 (CH2)qNR6R7, -(СН2)jNR7CH2C(О)NR6R7, -(СН2)jNR7 (CH2)qNR9C(О)R8, -(СН2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(О)j(C16алкила), -(СН2)jNR7 (CH2)tR6 и -SO2(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), где -(CH2)q- и -(CH2)-фрагменты необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, и алкил, арил и гетероцикл являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -ОН, -C(O)R8, -С(O)OR8, -OC(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7,
-(СН2)tNR6R7, C16алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t(C6-C10арила), -(СН2)t(5-10-членного гетероцикла),
-(СН2)tO(CH2)qOR9 и -(CH2)tOR9;

каждый R6 и R7 независимо выбирают из Н, ОН, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t(C6-C10арила),
-(СН2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9-, -(СН2)tCN(CH2)tOR9, -(СН2)tCN(CH2)tR9 и -(CH2)tO R9, и алкил, арил и гетероцикл в указанных R6 и R7 являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -C(O)R8, -С(O)OR8, -CO(O)R8, -ОС(О)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6алкила, -(CH2)t6-C10арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)tO(CH2)qOR9 и -(CH2)tOR9, где если R6 и R7 оба присоединены к одному и тому же атому азота, то R6 и R7 не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t6-C10арила) и -(СН2)t(5-10-членного гетероцикла);

каждый R9 и R10 независимо выбирают из Н, -OR6, C1-C6алкила и C3-C10циклоалкила; и

t является целым числом от 0 до 6; j является целым числом от 0 до 2; q является целым числом от 2 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

7. Соединение по п.6, в котором R14 является метилом.

8. Соединение, представленное формулой IV


где R14 является C1-C6алкилом, C1-C6алкиламино, C1-C6алкилгидрокси, C3-C10циклоалкилом, C3-C10циклоалкиламино, C1-C6алкилC3-C10циклоалкилом или метилуреидогруппой;

R15 и R17 независимо являются Н, галогеном или C1-C6алкилом;

R11 является гетероциклической группой или моноциклической или бициклической конденсированной гетероарильной группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранной из -С(О)OR8, C1-C6алкила и -(CH2)tOR9;

каждый R8 независимо выбирают из Н, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, -(СН2)t(C6-C10арила) и -(CH2)t(5-10-членного гетероцикла);

каждый R9 независимо выбирают из Н, C1-C6алкила и C3-C10циклоалкила; и

t является целым числом от 0 до 6; j является целым числом от 0 до 2; q является целым числом от 2 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей



или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанное гиперпролиферативное расстройство является злокачественнным или незлокачественнным.

12. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Копоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1, терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата гипотензивного агента и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Способ лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата по п.1 в сочетании с терапевтически эффективным количеством гипотензивного агента.


наверх