Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008249 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500261

(22)

2003.07.28

(51)

C07D 401/12 (2006.01)
A61K 31/245
(2006.01)
A61P 7/02
(2006.01)

(31)

102 35 639.4

(32)

2002.08.02

(33)

DE

(43)

2005.08.25

(86)

PCT/EP2003/008289

(87)

WO 2004/014894 2004.02.19

(71)(73)

БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ (DE)

(72)

Хауель Норберт, Буш Ульрих, Кольбацки Флориан (DE)

(74)

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Колесникова М.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А. (RU)

(54)

НОВЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА (N-2-ПИРИДИЛ-N-2-ГИДРОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ)АМИДА 1-МЕТИЛ-2-(4-АМИДИНОФЕНИЛАМИНОМЕТИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-ИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(57) 1. Соединения общей формулы


в которой

а) R' обозначает атом водорода, a R обозначает метоксикарбонильную группу или

б) R' обозначает атом водорода либо С16алкильную группу, a R обозначает гидроксигруппу, при этом алкильные группы, содержащие более 2 атомов углерода, включают также их изомеры с разветвленной цепью, такие, например, как изопропильная, трет-бутильная и изобутильная группа,

их таутомеры и их соли.

2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых

а) R' обозначает атом водорода, a R обозначает метоксикарбонильную группу или

б) R' обозначает атом водорода либо С13алкильную группу, a R обозначает гидроксигруппу, при этом С3алкильная группа включает также изопропильную группу,

их таутомеры и их соли.

3. (N-2-Пиридил-N-2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(N-гидроксиамидино)фениламинометил]бенз­имидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли.

4. (N-2-Пиридил-N-2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(N-метоксикарбониламидино)фениламино­метил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли.

5. Физиологически совместимые соли соединений по пп.1-4.

6. Малеат, гидрохлорид и метансульфонат (N-2-пиридил-N-2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(N-гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.

7. Малеат, метансульфонат и натриевая соль (N-2-пиридил-N-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(N-метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.

8. Лекарственное средство, содержащее соединение по меньшей мере по одному из пп.1-4 либо соль по одному из пп.5-7 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

9. Лекарственное средство по п.8 для подкожного введения.

10. Применение соединения по меньшей мере по одному из пп.1-4 или соли по одному из пп.5-7 для получения лекарственного средства с ингибирующим тромбин действием.

11. Применение по п.10 для получения лекарственного средства, предназначенного для подкожного введения.

12. Способ получения лекарственного средства по п.8 или 9, отличающийся тем, что соединение по меньшей мере по одному из пп.1-4 или соль по одному из пп.5-7 не химическим путем объединяют с одним либо несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

13. Способ получения соединений по пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы I, в которой R' обозначает водород, соединение общей формулы


в которой R имеет указанные выше значения, a R" обозначает группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу, переводят посредством гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой R' обозначает водород, и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.

14. Способ получения соединений по пп.1, 3, 5 или 6, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой R представляет собой гидроксигруппу, образованное при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы


в которой R' имеет указанные выше значения, а

Z1 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопро­покси- или бензилоксигруппа, или алкилтио- либо аралкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H2N-OH (IV)

и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.

15. Способ получения соединений по пп.1, 2, 4, 5 или 7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы I, в которой R обозначает метоксикарбонильную группу, соединение общей формулы


в которой R' имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Z2-COOCH3 (VII)

в которой Z2 представляет собой нуклеофобную уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, брома или йода, и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.


наверх