Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008218 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200500268

(22)

2003.08.27

(51)

C07D 319/06 (2006.01)
C07D 405/12
(2006.01)
A61K 31/335
(2006.01)
A61P 25/08
(2006.01)
C07D 413/06
(2006.01)

(31)

02/10707

(32)

2002.08.29

(33)

FR

(43)

2005.10.27

(86)

PCT/FR2003/002590

(87)

WO 2004/020430 2004.03.11

(71)(73)

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

(72)

Абуабделла Ахмед, Баз Мишель, Даргазанли Джихад, Хорнер Кристиан, Ли Адриен Так, Медеско Флоренс (FR)

(74)

Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИОКСАН-2-АЛКИЛКАРБАМАТА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

(57) 1. Соединение, соответствующее формуле (I)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил-O- или (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой

R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а

R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную, (С35)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил-O-, или (С36)циклоалкил(С13)алкокси, в форме основания, соли присоединения кислоты/гидрата или сольвата.

3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой

R3 представляет собой атом водорода, а

R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил или трифторметокси, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что n представляет собой 2 или 3, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; и

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

7. Способ получения соединения формулы (I)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил-O- или (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R2 представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную, (С35)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

включающий стадию превращения карбаматного эфира общей формулы (Ia)


в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), и R5 представляет собой метильную или этильную группу, в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы R4NH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы (Ia), в которой R5 представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы R4NH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I).

8. Способ получения соединения формулы (I)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил-O- или (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R2 представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную, (С35)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число, варьирующее от 1 до 3;

включающий стадию превращения производного оксазолидиндиона общей формулы (VI)


в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), в соединение общей формулы (I) путем аминолиза посредством амина общей формулы R4NH2, где R4 является таким, как определено в общей формуле (I).

9. Способ получения соединения формулы (I)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил-O- или (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R2 представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную, (С35)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3; включающий стадию превращения амина общей формулы (II),


в которой

R1 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с помощью карбоната общей формулы (III)


в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R2 является таким, как определено в общей формуле (I).

10. Соединение, соответствующее общей формуле (Ia)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси или (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R3 представляет собой атом водорода или метильную группу;

R5 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу, и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

11. Соединение, соответствующее общей формуле (VI)


в которой

R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С13)алкил, (С13)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С36)циклоалкил(С13)алкокси;

R3 представляет собой атом водорода или метильную группу; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

12. Соединение, соответствующее общей формуле (III)


в которой

R2 представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а R4 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную, (С35)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу; и

U представляет собой атом водорода или нитрогруппу

13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, в качестве лекарства.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемые ферментом FAAH (амидогидролаза жирных кислот).

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологических состояний, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.


наверх