Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 2´2007

  

(11)

008174 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H   

(21)

200600120

(22)

2004.04.29

(51)

C07J 41/00 (2006.01)

(31)

Р0301981

(32)

2003.06.30

(33)

HU

(43)

2006.06.30

(86)

PCT/HU2004/000030

(87)

WO 2005/000867 2005.01.06

(71)(73)

РИХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЕСЕТИ ДЬЯР РТ. (HU)

(72)

Туба Золтан, Махо Шандор, Кешеру Дьёрдь, Козма Йожеф, Хорват Янош, Балог Габор (HU)

(74)

Фелицына С.Б. (RU)

(54)

ЧИСТЫЕ ИЗОМЕРЫ D-(17a)-13-ЭТИЛ-17-ГИДРОКСИ-18,19-ДИНОРПРЕГН-4-ЕН-20-ИН-3-ОН-3Е И 3Z-ОКСИМОВ, СПОСОБ СИНТЕЗА СМЕСИ ИЗОМЕРОВ И ЧИСТЫХ ИЗОМЕРОВ

(57) 1. Фармацевтическая композиция в виде пластыря, содержащая чистый d-(17a)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-(3Е)-оксим формулы (IA)


в качестве активного ингредиента - гестагена.

2. Перорально применяемая фармацевтическая композиция, содержащая чистый d-(17a)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-(3Z)-оксим формулы (IB)


в качестве активного ингредиента - гестагена.

3. Способ синтеза E/Z-изомерной смеси норегестромина а также чистого d-(17a)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-(3Е)-оксима формулы (IA) и чистого d-(17a)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-(3Z)-оксима формулы (IB), включающий следующее:

а) реакцию 1 моля d-норгестрела с 1,2-5 мол.экв. ацетата гидроксиламмония или солью гидроксиламмония и ацетатом щелочного металла в количестве не более чем 1 экв. последней в уксусной кислоте, содержащей не более чем 50 маc.% воды, при 15-50°С в течение 15-45 мин, полученную реакционную смесь, содержащую смесь изомеров норелгестромина,

a) разбавляют приблизительно 10-кратным объемом воды и выпавшую в осадок смесь изомеров выделяют с получением смеси E/Z изомеров в соотношении около 56:44-64:36, или же в данном случае

b) после добавления около 10-25 об.% воды ее перемешивают при 10-30° в течение 24-72 ч, в данном случае добавляют воду к реакционной смеси и выпавший в осадок продукт выделяют с получением (3Е)-изомера оксима формулы (IA), или же в данном случае

g) после добавления около 10-кратного объема воды выпавшую в осадок смесь изомеров выделяют и перемешивают в дихлорметане, отфильтровывают нерастворимый (3Е)-изомер оксима формулы (IA), фильтрат очищают колоночной хроматографией с использованием силикагеля в качестве адсорбента и смеси неполярного-полярного растворителей в качестве элюента с получением (3Z)-оксимa формулы (IB), или

b) смесь E/Z изомеров норелгестромина в любом соотношении

a) перемешивают с ацетатом гидроксиламмония или солью гидроксиламмония и ацетатом щелочного металла в количестве не более 1 экв. последней в уксусной кислоте, содержащей не более 50 мас.% воды, при 15-30°С в течение 24-72 ч и в данном случае после добавления дополнительного количества воды продукт выделяют с получением (3Е)-изомера оксима формулы (IA), или

b) перемешивают в дихлорметане, отфильтровывают нерастворимый (3Е)-изомер оксима формулы (IA), фильтрат очищают колоночной хроматографией, используя силикагель в качестве адсорбента и смесь неполярного-полярного растворителей в качестве элюента с получением (3Z)-оксима формулы (IB), или

c) гидролизуют ацетатную группу в положении 17 3Е- или 3Z-изомepa норгестимата в спиртовом растворе эквивалентым количеством гидроксида щелочного металла при 5-30°С и полученный таким образом продукт, имеющий такую же конфигурацию, как и исходный, выделяют с получением (3Е)-изомера оксима формулы (IA) или (3Z)-изомера оксима формулы (IB)

и изомеры формул (IA) и (IB), полученные в соответствии со способами а)-с), очищают кристаллизацией.

4. Способ с) по п.3, характеризующийся тем, что гидролиз проводят с гидроксидом лития в метаноле.


наверх